Abstract
Hintergrund. Mehrere prognostische Faktoren wurden für die Therapie des Kolonkarzinoms (CC) herangezogen. Die Beziehung zwischen der Lateralität (Seitenlage) des CC und der Prognose wird jedoch noch untersucht. Zielsetzungen. Bewertung der Auswirkung der Lateralität auf das Auftreten und die Überlebensrate von Dickdarmkrebs anhand einer bevölkerungsbasierten SEER-Kohorte (Surveillance, Epidemiology, and End Results). Methoden. Retrospektive Kohortenstudie anhand von Daten aus dem SEER-Programm (2007-2015). Ergebnisse. Von den 163.980 Patienten mit CC hatten 85.779 (52,3 %) ein rechtsseitiges CC (RCC) und 78.201 (47,7 %) ein linksseitiges CC (LCC). Die Verteilung der Stadien war wie folgt: Stadium I, 24,1 %; Stadium II, 27,3 %; Stadium III, 28,2 %; und Stadium IV, 20,4 %. Bei einem angepassten modifizierten Poisson-Regressionsansatz für das Risikoverhältnis (RR) waren Patienten mit LCC häufiger männlich (RR = 1,14; 95% CI 1,12-1,15, p<0,001). Im Vergleich zum Stadium I waren Krebserkrankungen im Stadium II (RR = 0,88, 95% CI 0,87-0,90, p<0,001) weniger häufig LCC. CC im Stadium IV waren etwas seltener linksseitig (RR = 0,98, 95% CI 0,98, 0,96-1,00, p = 0,028). Das mediane Gesamtüberleben (OS) für RCC betrug 87 Monate. Das mediane OS für LCC wurde nicht ermittelt, da mehr als die Hälfte der Patienten, bei denen LCC diagnostiziert wurde, zum Zeitpunkt der Analyse noch lebten. Im bereinigten Cox-Proportional-Hazard-Modell hatten Patienten mit LCC im Stadium I, III und IV ein besseres OS als Patienten mit RCC im gleichen Stadium (bereinigte HR = 0,87; 95% CI 0,85-0,88, p<0,001). Allerdings war das OS bei denjenigen mit einer Erkrankung im Stadium II, die ein LCC aufwiesen, schlechter (bereinigte Hazard Ratio = 1,06; 95% CI 1,02-1,11, p = 0,004). Das CC-spezifische Überleben (CSS) war bei LCC im Vergleich zu RCC in den Stadien III und IV besser, im Stadium II jedoch schlechter. Schlussfolgerungen. In dieser bevölkerungsbezogenen Kohortenstudie ist das LCC mit einem besseren OS- und CSS-Überleben verbunden. Der Gesamtüberlebensvorteil wurde auf die Krankheitsstadien I, III und IV zurückgeführt. Personen mit einer Erkrankung im Stadium II haben ein besseres Überleben, wenn das CC rechtsseitig ist.
1. Einleitung
Das Kolonkarzinom (CC) ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen in den Vereinigten Staaten und stellt die zweithäufigste Todesursache in der westlichen Welt dar. Es gibt eine Reihe von Prognosefaktoren, die als Richtschnur für die Therapie dienen, aber die Bedeutung der Lateralität (Seitenlage) des Dickdarmkrebses für die Prognose ist nach wie vor umstritten. Es wird angenommen, dass die Unterschiede zwischen dem rechten und dem linken Kolon auf histologische, genetische und immunologische Merkmale zurückzuführen sind, die alle einen prognostischen Wert haben können. Insbesondere der rechte und der linke Dickdarm unterscheiden sich anatomisch und embryologisch: Der proximale Dickdarm entstammt dem Mitteldarm und wird in erster Linie von Ästen der Arteria mesenterica superior durchblutet, während der distale Dickdarm und das Rektum aus dem Hinterdarm entstammen und über die Arteria mesenterica inferior durchblutet werden.
In mehreren Studien wurde der prognostische Wert der Lateralität mit uneinheitlichen Ergebnissen untersucht. Während einige Forscher von einer besseren Überlebensrate bei Personen mit rechtsseitigem Kolonkarzinom (RCC) berichteten, fanden andere keinen Unterschied im Überleben zwischen links- und rechtsseitigen Erkrankungen. Eine Studie aus dem Jahr 2016 zeigte, dass RCC mit einer verlängerten Überlebenszeit assoziiert ist, wobei ein Propensity Score Matching verwendet wurde. Eine im selben Jahr durchgeführte Meta-Analyse von 15 Studien zeigte jedoch einen signifikanten Überlebensvorteil für linksseitigen Dickdarmkrebs (LCC). Weitere Subgruppenanalysen zeigten signifikante prognostische Unterschiede in westlichen Ländern. Auf der Jahrestagung der American Society of Oncology 2016 und der Jahrestagung der European Society of Medical Oncology 2016 wurde ein schlechtes Überleben für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom beschrieben, insbesondere für Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren.
Diese widersprüchlichen Ergebnisse und die bereits veröffentlichten Studien haben unser Interesse an der Untersuchung der Auswirkungen der Lateralität auf das Nierenzellkarzinom-Überleben geweckt.
2. Methoden
2.1. Studiendesign und Studienpopulation
Es handelt sich um eine retrospektive Kohortenstudie, bei der die SEER-Datenbank zur Identifizierung von CC aus allen im SEER 18-Programm erfassten Registern (San Francisco, Connecticut, Detroit, Kalifornien, Kentucky, Louisiana, New Jersey, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, New Mexico, Seattle, Utah, Alaska, San Jose-Monterey, Los Angeles, Rural Georgia und Metropolitan Atlanta) verwendet wurde, die eine histologische Diagnose von Dickdarmkrebs hatten. Die SEER-Histologiecodes 8140, 8141, 8143, 8147, 8210, 8211, 8213, 8260, 8261, 8622, 8263, 8480, 8481, 8490, 8510 und 8560 wurden für Darmkrebs verwendet, der zwischen 2007 und 2015 diagnostiziert wurde. Die primären Tumorherde wurden anhand der Internationalen Klassifikation der Krankheiten für die Onkologie, 3. Auflage (ICD-0-3), mit den folgenden Herdcodes bestimmt: C18.0, C18.2, C18.3, C18.4, C18.5, C18.6, C18.7 und C19-9. Anhand eines Indexregisters wurden die Patienten in verschiedene geografische Regionen eingeteilt: Mittlerer Westen (Detroit und Iowa), Westen (Kalifornien, Los Angeles, San Francisco, Hawaii, New Mexico, Seattle, Utah, Alaska und San Jose-Monterey), Süden (ländliches Georgia, Kentucky, Louisiana, Großraum Atlanta und Großraum Georgia) und Nordosten (New Jersey und Connecticut). Die SEER-Register kodieren und übermitteln fortlaufend die Stadien der 6. und 7. Auflage des American Joint Committee on Cancer (AJCC) für alle Krebserkrankungen, die 2010 und später diagnostiziert wurden; für Patienten, die vor 2010 diagnostiziert wurden, wird nur die 6. Die 6. Auflage des AJCC wurde verwendet, um alle Patienten zu erfassen, die zwischen 2007 und 2015 diagnostiziert wurden. Zu den Ausschlusskriterien gehören: (1) Alter unter 18 Jahren; (2) Stadium 0 oder In-situ-Tumor; (3) unbekanntes Tumorstadium; (4) unbekannte Stelle des Primärtumors; (5) nicht verfügbare Staging-Daten; (6) verstorbener Patient und unbekannte Todesursache; und (7) frühere Krebserkrankungen (Abbildung 1).
2.2. Datenquelle
Die SEER-Datenbank besteht aus Daten, die vom National Cancer Institute gesammelt werden. Das SEER-Programm sammelt und veröffentlicht Krebsinzidenz- und Überlebensdaten anhand bevölkerungsbezogener Krebsregister, die etwa 28 % der Bevölkerung der Vereinigten Staaten umfassen. Das Programm sammelt routinemäßig Daten zur Demografie der Patienten, zur Tumorlokalisation, zur Tumormorphologie, zur Stadieneinteilung, zur chirurgischen Behandlung und zur Nachbeobachtung.
3. Hauptergebnisse
Unser primäres Ergebnis war das Gesamtüberleben (OS) und das kolonkarzinomspezifische Überleben (CSS) zwischen rechts- und linksseitigen Kolonkarzinomen. Das sekundäre Ergebnis war die Wahrscheinlichkeit der Präsentation als links- oder rechtsseitiger Krebs in den Stadien I-IV. Die rechtsseitigen Karzinome wurden anhand des Zökums, des aufsteigenden Kolons, der hepatischen Flexur und des transversalen Kolons berechnet, während die linksseitigen Karzinome anhand der Milzflexur, des absteigenden Kolons, des Sigmas und der rektosigmoidalen Kreuzung berechnet wurden. Wir schätzten die Überlebenszeit in Monaten vom Zeitpunkt der Diagnose bis zum Tod für die Nicht-Überlebenden; das Ende der Nachbeobachtungszeit wurde verwendet, um die Überlebenszeit für die Überlebenden zu ermitteln. Die Patienten wurden nach ihrem Alter in drei Gruppen eingeteilt: jung (<50 Jahre -49 ), mittleres Alter (50-69 Jahre) und älter (70 Jahre oder älter ).
3.1. Statistische Analyse
Die Ausgangscharakteristika und Gruppenunterschiede wurden mit dem Pearson-Chi-Quadrat-Test (X2) für Proportionen verglichen. Nichtparametrische Variablen wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test verglichen. Für die Überlebensanalyse wurde die Kaplan-Meier-Methode und für die Gleichheit der Überlebensfunktionen der Logrank-Test verwendet. Kontinuierliche Variablen wurden mit dem Student t-Test analysiert. Es wurden schrittweise multivariable Cox-Regressionsmodelle unter Verwendung der Vorwärtsmethode erstellt, wobei die demografischen Ausgangsdaten, die Behandlung und die Tumormerkmale berücksichtigt wurden. Die in die bereinigten Modelle aufgenommenen Variablen hatten in der univariaten Analyse einen p-Wert <0,05 für das interessierende Ergebnis. Diese Variablen blieben im endgültigen Modell, wenn sie im endgültigen bereinigten Modell mit einem p-Wert <0,05 immer noch signifikant waren, da ein p-Wert <0,05 in dieser Studie als statistisch signifikant angesehen wurde.
Der modifizierte Poisson-Ansatz mit verallgemeinertem linearen Modell (glm) wurde zur Schätzung des Risikoverhältnisses (RR) und der Konfidenzintervalle verwendet, die mit der Methode der robusten Fehlervarianzen berechnet wurden. Die Modellauswahl erfolgte anhand des Akaike-Informationskriteriums (AIC). Das Modell mit dem kleinsten AIC (244872) wurde ausgewählt. Alle statistischen Analysen wurden mit Stata Version 14.2 (StataCorp, College Station, Texas, USA) durchgeführt.
4. Ergebnisse
4.1. Studienpopulation
Von den 612.291 Patienten mit bestätigter histologischer CC-Diagnose wurden diejenigen mit einer Diagnose als bösartiges Neoplasma, Rektumkarzinom und andere Krebsarten, die nicht von Interesse sind, ausgeschlossen (Abbildung 1). 163.980 Patienten wurden in die endgültige Analyse einbezogen. Die Ausschluss- und Einschlusskriterien für die in der endgültigen Analyse verwendeten Patienten sind in Abbildung 1 dargestellt.
4.2. Patientenmerkmale
Bei den 163.980 Patienten handelte es sich bei 85.779 (52,3 %) um rechtsseitige CC (RCC) und bei 78.201 (47,7 %) um linksseitige CC (LCC). Das Durchschnittsalter (±SD) betrug . Die Verteilung der AJCC-CC-Stadien war 24,1 % Stadium I, 27,3 % Stadium II, 28,2 % Stadium III und 20,4 % Stadium IV (Tabelle 1). Bei den T4-Kolonkarzinomen waren rechtsseitige Karzinome häufiger T4 (14 490 ) als linksseitige (12 069 %), . Bei Nierenkrebs war auch die Wahrscheinlichkeit höher, dass es sich um N2 handelte (14 311). Bei Erkrankungen im Stadium IV gab es keinen Unterschied im Anteil zwischen linksseitigen und rechtsseitigen Krebserkrankungen.
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SD = Standardabweichung, AJCC = American Joint Commission on Cancer, Nx = Krebs in nahe gelegenen Lymphknoten kann nicht gemessen werden und <50 = 18-49.
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In der bereinigten modifizierten Poisson-Regression für das Risikoverhältnis (RR) waren Patienten mit LCC weniger wahrscheinlich im mittleren Alter (50-69) (RR = 0.84; 95% CI 0.83-0.85, p<0.001), alt (70-89) (RR = 0.61; 95% CI 0.60-0.62, p<0.001) im Vergleich zu jung (<50 Jahre). LCC-Patienten waren auch häufiger männlich (RR = 1,14; 95% CI 1,12-1,15, p<0,001). Krebserkrankungen im Stadium II (RR = 0,88; 95% CI 0,87-0,90, p<0,001) waren seltener LCC, und Erkrankungen im Stadium IV (RR = 0,98, 95% CI 0,96-1,00, P = 0,028) waren nur geringfügig seltener LCC. Bei CCs der Stadien III (RR = 0,73; 95% CI 0,71-075) und IV (RR = 0,68; 95% CI 0,65-0,71) war die Wahrscheinlichkeit, dass es sich um LCC handelte, geringer (siehe Tabelle 2).
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ref = Referenz; NOS = nicht anders angegeben.
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4.3. Kolonkarzinom-Lateralität und Überleben
Das mediane Gesamtüberleben (OS) bei rechtsseitigem Kolonkarzinom (RCC) betrug 87 Monate. Das mediane OS für linksseitige Kolonkarzinome (LCC) konnte nicht bestimmt werden, da zum Zeitpunkt der Analyse noch mehr als 50 % der Patienten mit LCC lebten (Abbildung 2). Das mediane krebsspezifische Überleben wurde weder für LCC noch für RCC ermittelt, da mehr als die Hälfte der in den Datensatz aufgenommenen Patienten zum Zeitpunkt der Analyse noch lebten (ergänzende Abbildung S1). Das mediane OS für die Stadien III und IV betrug 101 bzw. 17 Monate (Abbildung 3), während das mediane CSS für Erkrankungen im Stadium IV 18 Monate betrug (ergänzende Abbildung S2). Abbildung 4(a), 4(b), 4(c) und 4(d) zeigen das OS für Kolonkarzinomstadien stratifiziert nach Seitigkeit. Im bereinigten Cox-Proportional-Hazard-Modell hatten diejenigen mit LCC ein besseres OS (bereinigte HR = 0,87; 95% CI 0,85-0,88, p<0,001). Die Stadien I (aHR = 0,90; 95% CI 0,86-0,95, p<0,001), III (aHR = 0,85; 95% CI 0,82-0,88, p<0,001) und IV (aHR = 0,79; 95% CI 0,77-0,81, p<0,0001) hatten ein besseres OS für LCC, aber ein schlechteres OS für LCC im Stadium II (aHR = 1,06; 95% CI 1,02-1,11, p = 0,004).
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ref = Referenz; HR = hazard ratio.
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(a) Kaplan-Meier-Überlebensfunktion für das Gesamtüberleben (OS) bei Kolonkarzinom Sidedness/Lateralität, Stadium 1
(b) Kaplan-Meier-Überlebensfunktion für das Gesamtüberleben (OS) für Kolonkarzinom Seitigkeit/Lateralität, Stadium 2
(c) Kaplan-Meier-Überlebensfunktion für das Gesamtüberleben (OS) für Kolonkarzinom Seitigkeit/Lateralität, Stadium 3
(d) Kaplan-Meier-Überlebensfunktion für das Gesamtüberleben (OS) für Kolonkarzinomseitigkeit/Lateralität, Stadium 4
(a) Kaplan-Meier-Überlebensfunktion für das Gesamtüberleben (OS) für Kolonkarzinom Seitigkeit/Lateralität, Stadium 1
(b) Kaplan-Meier-Überlebensfunktion für das Gesamtüberleben (OS) für Kolonkarzinom-Seitigkeit/Lateralität, Stadium 2
(c) Kaplan-Meier-Überlebensfunktion für das Gesamtüberleben (OS) für Kolonkarzinom Seitigkeit/Lateralität, Stadium 3
(d) Kaplan-Meier-Überlebensfunktion für das Gesamtüberleben (OS) bei Kolonkarzinom Seitigkeit/Lateralität, Stadium 4
Das CC-spezifische Überleben (CSS) war besser für LCC (aHR = 0.87; 95% CI 0.85-0.89, p<0.001) gegenüber RCC. Obwohl das CSS für LCC im Stadium II schlechter war (aHR = 1,30, 95% CI 1,23-1,38, p<0,001), war es für die Stadien III (aHR = 0,84; 95% CI 0,80-0,87, p<0,001) und IV (aHR = 0,79; 95% CI 0,77-0,81, p<0,001) besser (Tabelle 4).
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Für die gesamte Kohorte betrug das 3- und 5-Jahres-Gesamtüberleben 70,0 % bzw. 60,2 % (p<0,05). Das 3-Jahres-Gesamtüberleben für RCC und LCC betrug 67,6 % bzw. 72,5 % (p<0,001), während das 5-Jahres-Gesamtüberleben 58,1 % für RCC und 62,4 % für LCC betrug (p = 0,003).
5. Diskussion
Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Lateralität sowohl bei CC im Früh- als auch im Spätstadium einen Einfluss auf OS und CSS hat. Bei Patienten mit CC im Stadium I, III oder IV ist das LCC mit einem besseren OS und CSS verbunden als das RCC. Aus noch zu klärenden Gründen wiesen jedoch Patienten mit einer Erkrankung im Stadium II ein schlechteres OS und CSS auf, wenn das primäre Neoplasma auf der linken Seite lokalisiert war. Wir stellten auch fest, dass Personen mit LCCs eher jung waren, während RCCs häufiger in älteren Kohorten auftraten.
Unsere Ergebnisse stimmen mit denen überein, die in einer Studie von Lim et al. aus dem Jahr 2017 berichtet wurden. Die Forscher führten eine retrospektive Analyse von 414 südkoreanischen Patienten durch und fanden heraus, dass Patienten mit RCC im Vergleich zu denen mit LCC häufiger größere Neoplasmen und eine fortgeschrittenere Knotenerkrankung aufwiesen. Außerdem wiesen Patienten mit Nierenzellkarzinom im Vergleich zu Patienten mit LCC ein schlechteres 5-Jahres-OS auf (82,1 % bzw. 88,7 %). Unsere Analyse ergab ähnliche Ergebnisse: Das 5-Jahres-OS von Patienten mit Nierenzellkarzinom war mit 58,1 % bzw. 62,4 % deutlich niedriger als das von Patienten mit LCC.
Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von Petrelli et al. bestätigte, dass LCC im Vergleich zu Nierenzellkarzinom mit einem deutlich geringeren Sterberisiko verbunden ist. Die Petrelli-Gruppe analysierte mehr als 1,4 Millionen Patienten aus 66 Studien und kam zu dem Schluss, dass „ein Tumor auf der linken Seite des Dickdarms mit einem um 19 % verringerten absoluten Sterberisiko verbunden ist.“ Insbesondere wurde festgestellt, dass die Lateralität einen prognostischen Wert hat, der unabhängig vom Stadium, der Rasse und der adjuvanten Chemotherapie ist. Die Petrelli-Gruppe zeigte auch, dass der Überlebensunterschied zwischen LCC und RCC bei Personen im Stadium IV am größten ist. Unsere Analyse zeigte, dass der Gesamtüberlebensvorteil des LCC in erster Linie auf Patienten mit Erkrankungen im Stadium I, III und IV zurückzuführen ist. Tatsächlich stellten linksseitige Tumore paradoxerweise einen negativen prognostischen Faktor bei Patienten mit Erkrankungen im Stadium II dar (Tabelle 4). Die Petrelli-Gruppe stellte fest, dass das Vorhandensein von Mikrosatelliteninstabilität (MSI) mit einem günstigen Ergebnis bei CC im Stadium II verbunden war. Interessanterweise ist es aus noch zu klärenden Gründen wahrscheinlicher, dass RCC im Stadium II MSI-positiv ist als LCC im Stadium II. Daher könnte die verlängerte Überlebenszeit beim Nierenzellkarzinom im Stadium II mit MSI zusammenhängen.
Es ist wichtig, Studien anzuerkennen, die widersprüchliche Ergebnisse liefern. In einer kürzlich durchgeführten bevölkerungsbasierten retrospektiven Kohortenstudie von Karim et al. verwendeten die Autoren Daten aus der kanadischen Provinz Ontario und stellten beim Vergleich von LCC und RCC keinen signifikanten Unterschied im Überleben fest und kamen zu dem Schluss, dass „die Krankheitslateralität nicht mit dem langfristigen OS oder CSS assoziiert ist“. Interessanterweise stellten die Forscher jedoch fest, dass das Nierenzellkarzinom im Vergleich zum LCC eher als T4 eingestuft wurde und schlecht differenzierte histologische Merkmale aufwies; es ist unklar, warum das Überleben zwischen den beiden Gruppen trotz der aggressiveren Merkmale des Nierenzellkarzinoms ähnlich war. Zu den Einschränkungen der Studie der Karim-Gruppe gehört, dass keine Anpassungen für Störfaktoren vorgenommen wurden, die prognostische Faktoren bei CC darstellen, wie z. B. Rasse und ethnische Herkunft. Die Sterblichkeitsraten bei Nierenzellkarzinomen unterscheiden sich in der Tat erheblich zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen, so dass die Nichtberücksichtigung dieser Faktoren eine wesentliche Einschränkung der Studie von Karim et al. darstellt.
Die signifikanteste Verringerung der Überlebensrate im Zusammenhang mit der Lateralität wird bei Patienten im Stadium IV beobachtet. Unsere Ergebnisse stehen im Einklang mit anderen Studien, die eine deutlich geringere Überlebensrate bei Patienten mit Nierenzellkarzinom im Vergleich zu Patienten mit LCC zeigen. Dies wurde in der Tat in zwei separaten Studien von Loupakis und Paski et al. schlüssig nachgewiesen. Die Gruppe von Loupakis untersuchte den Zusammenhang zwischen Tumorlokalisation und Überlebensparametern bei Patienten mit zuvor unbehandeltem CC im Stadium IV, die eine Erstlinien-Chemotherapie ± Bevacizumab erhielten, in drei unabhängigen Kohorten: einer prospektiven pharmakogenetischen Studie (PROVETTA) und zwei randomisierten Phase-III-Studien, AVF2107g und NO16966. In PROVETTA wiesen Patienten mit LCC ein besseres OS auf. Dies war auch in den Studien AVF2107g und NO16966 der Fall. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Lage des Primärtumors ein wichtiger prognostischer Faktor bei zuvor unbehandeltem CC im Stadium IV ist.
Es gibt mehrere Hypothesen, die unsere Ergebnisse erklären könnten. Es gibt signifikante immunologische Unterschiede zwischen dem proximalen und dem distalen Dickdarm. Entzündungen, Epithelverletzungen und eine erhöhte zelluläre Permeabilität sind in der proximalen Region des Dickdarms am häufigsten. Es wird angenommen, dass diese Prozesse auf Interleukin-6 zurückzuführen sind, das von dem einzigartigen Mikrobiom in dieser Region des Darms ausgeschüttet wird. Es ist daher denkbar, dass die schlechte Prognose des Nierenzellkarzinoms zum Teil auf einen chronischen Entzündungsprozess mit anschließender Karzinogenese zurückzuführen ist. In der Tat haben einige Autoren die Hypothese aufgestellt, dass die nachgeschaltete Produktion von proinflammatorischen Zytokinen die aggressive Krebsentstehung durch erhöhte epitheliale Proliferation, beeinträchtigte Apoptose und/oder Angiogenese fördert.
Kolonkarzinome mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI) haben eine deutlich bessere Prognose. Es ist bekannt, dass rechtsseitige Kolonkarzinome eine hohe MSI aufweisen. Das Vorhandensein von MSI allein ist möglicherweise nicht in der Lage, den Unterschied in der Sterblichkeit zwischen rechtsseitigem und linksseitigem Dickdarmkrebs zu erklären. Phipps et al. fanden eine erhöhte MSI-Positivität bei Nierenkrebs, aber das Gesamtergebnis und die Überlebensrate waren immer noch schlecht. In einer weiteren Arbeit von Yamauchi et al. wurde festgestellt, dass die Häufigkeit von Cytosin-Phosphat-Guanin (CpG)-Insel-Methylator-Phänotyp (CIMP-high), MSI-high und BRAF-Mutationen allmählich vom Rektum (<2,3 %) bis zum aufsteigenden Dickdarm (36-40 %) anstieg, gefolgt von einem Rückgang im Zökum (12-22 %). Das Vorhandensein von BRAF-Mutationen und CIMP-Hochmutationen ist mit einer schlechteren Prognose verbunden. Dies könnte das schlechtere Gesamtüberleben für RCC in unserer Kohorte erklären.
Interessanterweise ergab unsere Analyse, dass junge Menschen häufiger von LCC betroffen waren, während RCCs bei älteren Menschen häufiger vorkamen. Die Ursache für den Zusammenhang zwischen Alter und Tumorlokalisation ist noch nicht geklärt. Allerdings ist das zunehmende Alter ein negativer prognostischer Faktor bei Dickdarmkrebs. Daher ist es möglich, dass das in unserer Kohorte beobachtete schlechtere Gesamtüberleben bei Patienten mit Nierenzellkarzinom mit dem Alter der Patienten und den damit einhergehenden multiplen Komorbiditäten zusammenhängt.
Außerdem könnten das schlechtere OS und CSS bei Nierenzellkarzinomen mit der Früherkennung zusammenhängen. Mehrere Studien haben nämlich gezeigt, dass die geringere Inzidenz und Sterblichkeit bei LCCs auf die relativ frühe Diagnose mittels Koloskopie zurückzuführen ist. Während LCCs eher mit offensichtlichen Symptomen wie rektalen Blutungen und veränderten Darmgewohnheiten einhergehen, die eine frühzeitige Behandlung erforderlich machen, treten bei Nierenzellkarzinomen häufiger subtile Symptome wie mikrozytäre Anämie und Gewichtsverlust auf, die erst im fortgeschrittenen Stadium leicht zu erkennen sind. Unsere Studie zeigt, dass Nierenzellkarzinome häufiger ein T4-Stadium und ein fortgeschrittenes Nodalstadium (N) aufweisen, was möglicherweise mit einer späten Diagnose zusammenhängt.
Nierenzellkarzinome waren im Vergleich zu LCC deutlich häufiger muzinös (10,7 % gegenüber 5,0 %) oder signet cell ring carcinoma (1,4 % gegenüber 0,7 %). Dies steht im Einklang mit früheren Berichten in der Literatur. Muzinöse Adenokarzinome produzieren Muzin, das die Tumorwände durchdringt und die Ausbreitung des Tumors fördert; dies deutet auf eine schlechte Prognose sowie ein schlechtes Ansprechen auf neoadjuvante und adjuvante Chemotherapien hin. In der Tat hat die Subgruppenanalyse der FIRE-3- und CALGB/SWOG 80405-Studie gezeigt, dass eine Therapie mit dem antiepidermalen Wachstumsfaktorrezeptor bei Patienten mit Nierenzellkarzinom einen geringeren Nutzen hat. Siegelringkarzinome sind aggressiv und neigen zu einer ausgedehnten intramuralen Ausbreitung sowie zu einer Peritonealkarzinomatose. Folglich sind diese Tumoren mit einer insgesamt schlechten Prognose verbunden. Das bessere OS und CSS für LCCs könnte daher auf die geringere Neigung von Muzinus- und Siegelringkarzinomen zurückzuführen sein, sich auf der linken Seite zu entwickeln.
Unsere Studie hat einige Einschränkungen. Erstens konnten wir aufgrund des retrospektiven Charakters der Studie keine Kausalität feststellen. Außerdem ist das Studiendesign von Natur aus anfällig für Selektionsverzerrungen. Zweitens enthält die SEER-Datenbank keine bekannten prognostischen Faktoren wie Raucherstatus, Ernährung und Adipositas und auch keine Ausgangsdaten zu Komorbiditäten; dies kann daher trotz multivariabler Analyse zu einer Restverfälschung führen. Die SEER-Datenbank enthält auch keine Informationen über nicht-chirurgische, gezielte Krebstherapien. Außerdem konnten Tumormarker wie der MSI-Status und BRAF, die einen prognostischen Wert haben, nicht bestimmt werden. Trotz dieser Einschränkungen besteht die größte Stärke dieser Studie in der großen Stichprobengröße, die eine breite und verallgemeinerbare Perspektive auf die Präsentation und das Überleben bei CC-Lateralität ermöglicht.
6. Schlussfolgerungen
In dieser bevölkerungsbezogenen Kohortenstudie haben LCC ein besseres OS- und CSS-Überleben. Der Gesamtüberlebensvorteil wurde auch für LCC in den Stadien I, III und IV festgestellt; ein schlechteres Überleben wurde jedoch für das Stadium II festgestellt. LCC treten unabhängig davon seltener in den Stadien II und IV auf. Die Ergebnisse dieser Studie können die Lateralität als prognostischen Indikator für die Behandlung von Dickdarmkrebs unterstützen.
Datenverfügbarkeit
Die Daten sind unter https://seer.cancer.gov/data verfügbar und können auf Anfrage abgerufen werden.
Interessenkonflikte
Die Autoren haben keine Beziehungen zur Industrie und keine potenziellen finanziellen Interessenkonflikte, die für das eingereichte Manuskript relevant sind.
Beiträge der Autoren
Mark B. Ulanja, Mohit Rishi, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma und Santhosh Ambika haben die Arbeit konzipiert und geplant. Mark B. Ulanja schrieb das ursprüngliche Manuskript. Mohit Rishi, Darryll R. Patterson, Nageshwara Gullapalli, Bryce D. Beutler, Mokshya Sharma und Santhosh Ambika unterstützten das Schreiben des Manuskripts. Bryce D. Beutler, Mohit Rishi, Mokshya Sharma und Santhosh Ambika lasen das Manuskript Korrektur. Mark B. Ulanja führte die Berechnungen durch. Santhosh Ambika und Nageshwara Gullapalli beaufsichtigten die Ergebnisse dieses Projekts. Alle Autoren diskutierten die Ergebnisse und trugen zum endgültigen Manuskript bei.
Danksagungen
Wir danken Wei Yang, Ph.D., M.D., Executive Director, Nevada Center for Surveys, Evaluation and Statistics, für seine Anregungen und Unterstützung. Wir danken auch Paschal Awingura Apanga, MBchB, Doktorand (Epidemiologie), Universität von Nevada, Reno, für seine Beiträge und Anregungen während der Erstellung dieses Manuskripts.
Ergänzende Materialien
Ergänzende 1. Abbildung S1: Kaplan-Meier-Überlebensfunktion für das kolonkarzinomspezifische Überleben (CSS) bei rechtsseitigem Kolonkarzinom (RCC) und linksseitigem Kolonkarzinom (LCC). Die Kurve läuft nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit fast zusammen. Das mediane kolonkarzinomspezifische Überleben konnte aus der Kurve nicht berechnet werden, da mehr als die Hälfte der Patienten, bei denen Darmkrebs diagnostiziert wurde, zum Zeitpunkt der Analyse noch lebten.
Ergänzung 2. Abbildung S2: Kaplan-Meier-Überlebensfunktion für das kolonkarzinomspezifische Überleben (CSS) für AJCC-Stadien. AJCC I hat das beste Überleben, gefolgt von AJCC II und dann AJCC III. Am schlechtesten ist das Überleben für AJCC IV. Das mediane CSS konnte für AJCC I-III nicht aus der Kurve berechnet werden, da mehr als die Hälfte der Patienten, bei denen Dickdarmkrebs diagnostiziert wurde, zum Zeitpunkt der Analyse noch lebten. AJCC I, AJCC II, AJCC III und AJCC IV = American Joint Commission on Cancer (AJCC) Stadium 1, 2, 3 bzw. 4.