Diskussion
In unserer Analyse war es wahrscheinlicher, dass die Fälle über eine regelmäßige langfristige Einnahme von Antihistaminika berichteten als die Kontrollpersonen, insbesondere die Fälle, die über eine Vorgeschichte von Allergien oder Asthma berichteten, während das Gegenteil für NSAID zutraf. Schlehofer et al. (6) stellten in ihrem Bericht über eine multinationale Studie fest, dass die Einnahme von Antihistaminika das Risiko für ein Gliom bei Erwachsenen um 30 % senkt. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht aus dem Vereinigten Königreich zeigte eine leichte, aber nicht signifikante Verringerung des Risikos im Zusammenhang mit der regelmäßigen Einnahme von Antihistaminika bei Personen, die an Heuschnupfen, allergischer Rhinitis oder Bindehautentzündung leiden (7). Ein ähnlicher Bericht aus der nordisch-britischen Poolstudie ergab ebenfalls eine nicht signifikante 22%ige Verringerung des Risikos der regelmäßigen Einnahme von Antihistaminika bei denjenigen, die über Heuschnupfen berichteten (10). Diese Berichte könnten sich von den aktuellen Ergebnissen unterscheiden, und zwar aufgrund der Definition von Langzeit-Antihistamin-Konsum in der aktuellen Studie oder aufgrund von Unterschieden im Gebrauch dieser Medikamente zwischen den verschiedenen Studienpopulationen. In dem Bericht von Wigertz et al. (10) nahmen 51 % der Kontrollen, die über Heuschnupfen berichteten, Antihistaminika ein, verglichen mit 48 % der Fälle. In unserer Studie nahmen 28 % der Kontrollpersonen, die über eine Vorgeschichte von Asthma oder Allergien berichteten, regelmäßig Antihistaminika ein, verglichen mit 48 % der Fälle.
Unsere Ergebnisse unterstützen eine positive Assoziation für Gliome bei Erwachsenen, die langfristig Antihistaminika einnahmen. Obwohl es eine schwache Korrelation (ρ = 0,2438) zwischen einer Asthma- oder Allergieanamnese und der Einnahme von Antihistaminika gab, änderte die Einbeziehung eines Interaktionsterms (P = 0,02) in unser Modell die Haupteffekte für die anderen Terme nicht signifikant. Darüber hinaus änderte die Hinzufügung von Asthma oder Allergien zu einem Haupteffektmodell die Wirkung der Antihistamineinnahme, und der größte Effekt in der geschichteten Analyse wurde bei denjenigen beobachtet, die eine Vorgeschichte von Asthma oder Allergien und eine Langzeiteinnahme von Antihistaminika angaben.
Studien haben über eine schützende Wirkung von Allergien oder Asthma auf die Entwicklung verschiedener Krebsarten, einschließlich Gliomen, berichtet (20). In Fall-Kontroll- und Kohortenstudien aus den Vereinigten Staaten (1, 3, 9), Europa (5-8, 10) und Australien (2, 4) wurde eine ziemlich konsistente Risikoreduktion von 30 % bis 50 % (ähnlich unseren aktuellen Ergebnissen) für Gliome bei Personen mit einer Vorgeschichte von Allergien oder Asthma festgestellt. Wiemels et al. (21) berichteten, dass der Immunglobulin-E-Spiegel, ein Maß für die allergische Reaktion, bei erwachsenen Gliomfällen niedriger war als bei Kontrollpersonen (Odds Ratio, 0,37) und dass früh auftretende Allergien (vor dem Alter von 13 Jahren) eher mit Immunglobulin E in Verbindung gebracht wurden als spät auftretende Allergien. Stärkere Unterstützung für einen schützenden Zusammenhang mit Asthma bietet eine Studie, in der berichtet wurde, dass Fälle im Vergleich zu Kontrollen weniger wahrscheinlich Polymorphismen in den IL4RA- und IL13-Genen trugen, die das Asthmarisiko erhöhen, und wahrscheinlicher Polymorphismen, die das Asthmarisiko verringern (11). Diese Ergebnisse konnten jedoch nicht wiederholt werden, als die Autoren ihre Analyse in einem größeren gepoolten Datensatz wiederholten (12), und Turner et al. (22) waren nicht in der Lage, Unterschiede in der Hirntumorsterblichkeit in einer Kohorte von Asthma- und Heuschnupfenpatienten in den Vereinigten Staaten nachzuweisen.
In ähnlicher Weise berichteten Wrensch et al. (23) über eine 40- bis 60-prozentige Verringerung des Gliomrisikos in Verbindung mit einer Vorgeschichte von Windpocken oder Gürtelrose. Wir konnten eine 48%ige Verringerung des Gliomrisikos in Verbindung mit einer Windpockeninfektion nachweisen. Sie fanden auch heraus, dass die gemessenen Immunglobulin-G-Antikörper gegen das Varizella-Zoster-Virus bei den Kontrollen höher waren als bei den Fällen (23). Wir haben gezeigt, dass die Selbstberichte über orale Herpesläsionen (Herpes-simplex-Virus) und Mononukleose (Epstein-Barr-Virus oder Cytomegalovirus) bei den Kontrollen ebenfalls höher waren als bei den Fällen. Es ist denkbar, dass die ständige Reaktivierung dieser Herpesviren die Überwachung durch das Immunsystem verstärkt und teilweise für die Verringerung des Risikos im Zusammenhang mit einer Infektion in der Vergangenheit verantwortlich ist.
Die aktuelle Studie fügt sich in eine wachsende Zahl von Veröffentlichungen ein, die eine zunehmende Rolle der Modulation des Immunsystems bei der Prävention oder Förderung von Gliomen nahelegen. Wir sind uns darüber im Klaren, dass weitere Studien erforderlich sind, um unsere Ergebnisse für Antihistaminika zu bestätigen. Diese Medikamente überwinden jedoch die Blut-Hirn-Schranke und können erhebliche sedierende Wirkungen haben. Die Histamin-H1-Rezeptoren, auf die diese Medikamente abzielen, befinden sich auf Gliazellen und stimulieren nachweislich die Proliferation in rezeptorabhängiger Weise (24). Darüber hinaus löst die konstitutive Aktivierung von H1-Rezeptoren zahlreiche Entzündungswege aus, wie z. B. den Kernfaktor κB und Arachidonsäure, was zur Produktion von Prostaglandinen, Leukotrienen und Zytokinen führt (25). Diese Substanzen wiederum könnten die Entzündung auch in Gegenwart von Antihistaminika vorantreiben. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Histamin selbst sowohl immunstimulierendes als auch -suppressives Verhalten zeigt, wenn es mit dem H1-Rezeptor interagiert (26). Dies könnte das in der aktuellen Studie beobachtete Risiko bei der Verwendung von Präparaten erklären, die die normale Aktivität des H1-Rezeptors beeinträchtigen. Schließlich wurde in einem Bericht gezeigt, dass Melanomzellen, die reich an H1-Rezeptoren sind, in Gegenwart von Antihistaminika intensive DNA-Schäden und Apoptose erleiden (27). Solche Mechanismen könnten für Gliazellen, die hohe Konzentrationen von H1-Rezeptoren aufweisen, von Bedeutung sein.
Unseres Wissens ist dies der erste Bericht, der den Zusammenhang zwischen Gliomen bei Erwachsenen und der Einnahme von Antihistaminika in einer US-Bevölkerung untersucht und die gemeinsamen Auswirkungen von Allergie oder Asthma mit der Einnahme von Antihistaminika untersucht. Eine wesentliche Einschränkung der aktuellen Studie besteht darin, dass die Einnahme der Medikamente selbst angegeben wurde. Darüber hinaus wurden die meisten unserer Kontrollpersonen telefonisch befragt, während die Befragungsmethode für die Fälle aufgeteilt wurde. Dies könnte zu einer gewissen Informationsverzerrung führen; allerdings waren die Antwortraten auf die Fragen zur Medikation in beiden Gruppen unabhängig von der Befragungsmethode ähnlich. Wir haben auch nicht nach bestimmten Arten von Allergien gefragt und auch keine Daten über die Dosierung oder die Indikation für die Einnahme erhoben. In künftigen Studien werden wir detaillierte Daten zu diesen Aspekten der Einnahme erheben, um die zugrunde liegenden Mechanismen der Antihistaminika im Hinblick auf das Gliomrisiko besser zu verstehen und die Unterschiede in der Einnahme dieser Medikamente bei den Allergikern in unserer Studienpopulation besser zu erfassen.
Eine weitere Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass der Zeitraum zwischen dem Beginn der Einnahme von Antihistaminika und der Gliomdiagnose nicht angemessen berücksichtigt werden konnte. Die Patienten wurden angewiesen, die Einnahme von Arzneimitteln anzugeben, die weniger als 6 Monate vor der Diagnose eingenommen wurden; es könnte jedoch schwierig sein, sich daran zu erinnern. Andererseits sind Antihistaminika keine üblichen Medikamente zur Linderung von Symptomen, die häufig mit der Diagnose eines Hirntumors einhergehen (z. B. Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Gliederschwäche und Veränderungen des Sehvermögens, der Sprache, der Persönlichkeit oder des Gedächtnisses). Daher ist es unwahrscheinlich, dass die Einnahme von Antihistaminika auf ein nicht diagnostiziertes Gliom zurückzuführen ist. Mehrere epidemiologische Studien bestätigen die Beteiligung von Entzündungsfaktoren an der Entstehung von Gliomen; die Mechanismen sind jedoch aufgrund der Schwierigkeit, solche seltenen Tumoren zu untersuchen, noch nicht ausreichend bekannt. Wir arbeiten derzeit daran, Daten mit anderen Forschern zusammenzuführen, um diese Fragen genauer zu untersuchen.