Losartan ist ein synthetischer, oral einzunehmender Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Angiotensin II, ein potenter Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie des Bluthochdrucks. Angiotensin II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben zu finden ist (z. B. in der glatten Muskulatur der Gefäße, der Nebenniere, den Nieren und dem Herzen), und löst mehrere wichtige biologische Wirkungen aus, darunter die Gefäßverengung und die Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen. Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezeptor. In vitro und in vivo blockieren Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carbonsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von der Quelle oder dem Weg seiner Synthese.Losartan wirkt weder als Agonist noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die für die kardiovaskuläre Regulation wichtig sind. Außerdem hemmt Losartan nicht ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Bei der Verabreichung von Losartan führt die Aufhebung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion zu einer erhöhten Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Der Anstieg der PRA führt zu einem Anstieg von Angiotensin II im Plasma. Trotz dieses Anstiegs bleiben die blutdrucksenkende Wirkung und die Unterdrückung der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, was auf eine wirksame Angiotensin-II-Rezeptorblockade hinweist. Nach Absetzen von Losartan fielen die PRA- und Angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen auf die Ausgangswerte zurück. Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine weitaus größere Affinität für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist 10- bis 40-mal aktiver als Losartan, bezogen auf das Gewicht.
Bluthochdruckstudien
In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Verabreichung von Losartan an Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie zu einer statistisch signifikanten Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Messungen des Blutdrucks 24 Stunden nach der Verabreichung im Vergleich zu 5 bis 6 Stunden nach der Verabreichung zeigten eine Blutdrucksenkung über 24 Stunden; der natürliche Tagesrhythmus wurde beibehalten. Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls betrug 70 bis 80 % der 5 bis 6 Stunden nach der Einnahme beobachteten Wirkung. Das Absetzen von Losartan bei Hypertonikern führte nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Senkung des Blutdrucks hatte Losartan keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz.Losartan ist bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahren) und älteren Hypertonikern gleichermaßen wirksam.
LIFE-Studie
Bei der Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension-Studie handelte es sich um eine randomisierte, dreifach verblindete, aktiv kontrollierte Studie an 9193 Bluthochdruckpatienten im Alter von 55 bis 80 Jahren mit im EKG dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten einmal täglich Losartan 50 mg oder einmal täglich Atenolol 50 mg. Wurde der Zielblutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) verabreicht und dann, falls erforderlich, die Dosis von Losartan oder Atenolol auf 100 mg einmal täglich erhöht. Andere Antihypertensiva, mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten oder Betablockern, wurden bei Bedarf hinzugefügt, um den Zielblutdruck zu erreichen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 4,8 Jahre. Der primäre Endpunkt war die kombinierte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität, gemessen an der Verringerung der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in beiden Gruppen signifikant auf ähnliche Werte gesenkt. Die Behandlung mit Losartan führte zu einer 13,0 %igen Risikoreduktion (p=0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77-0,98) im Vergleich zu Atenolol bei Patienten, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichten. Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der Schlaganfallhäufigkeit zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan verringerte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um 25 % (p=0,001 95 % Konfidenzintervall 0,63-0,89). Die Raten für kardiovaskuläre Todesfälle und Myokardinfarkte unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.
Rasse
In der LIFE-Studie hatten schwarze Patienten, die mit Losartan behandelt wurden, ein höheres Risiko, den primären kombinierten Endpunkt, d.h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z.B. Herzinfarkt, kardiovaskulärer Tod) und insbesondere einen Schlaganfall zu erleiden, als die mit Atenolol behandelten schwarzen Patienten. Daher gelten die in der LIFE-Studie mit Losartan im Vergleich zu Atenolol beobachteten Ergebnisse hinsichtlich der kardiovaskulären Morbidität/Mortalität nicht für schwarze Patienten mit Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie.
RENAAL-Studie
Die Reduktion von Endpunkten bei NIDDM mit dem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Losartan. Die RENAAL-Studie war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit an 1513 Typ-2-Diabetikern mit Proteinurie mit oder ohne Bluthochdruck durchgeführt wurde. 751 Patienten wurden mit Losartan behandelt. Ziel der Studie war es, eine nephroprotektive Wirkung von Losartan-Kalium nachzuweisen, die über den Nutzen der Blutdrucksenkung hinausgeht: Patienten mit Proteinurie und einem Serumkreatinin von 1,3 3.0 mg/dl wurden randomisiert, um Losartan 50 mg einmal täglich zu erhalten, das bei Bedarf titriert wird, um eine Blutdrucksenkung zu erreichen, oder um ein Placebo zu erhalten, und zwar vor dem Hintergrund einer konventionellen antihypertensiven Therapie mit Ausnahme von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten. Die Prüfärzte wurden angewiesen, die Studienmedikation gegebenenfalls auf 100 mg täglich zu titrieren; 72 % der Patienten nahmen die 100-mg-Tagesdosis während der meisten Zeit ein. Andere blutdrucksenkende Mittel (Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- und Betarezeptorenblocker sowie zentral wirkende Antihypertensiva) waren als Zusatzbehandlung je nach Bedarf in beiden Gruppen zugelassen. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre lang nachbeobachtet (im Durchschnitt 3,4 Jahre). Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu Placebo (359 Ereignisse) zu einer 16,1 %igen Risikoreduktion (p = 0,022) bei der Anzahl der Patienten führte, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichten. Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts zeigten die Ergebnisse eine signifikante Risikoreduktion in der mit Losartan behandelten Gruppe: 25,3 % Risikoreduktion für eine Verdoppelung des Serumkreatinins (p = 0,006); 28,6 % Risikoreduktion für Nierenversagen im Endstadium (p = 0.002); 19,9 % Risikoreduktion für Nierenversagen im Endstadium oder Tod (p = 0,009); 21,0 % Risikoreduktion für eine Verdopplung des Serumkreatinins oder Nierenversagen im Endstadium (p = 0,01).Die Gesamtmortalitätsrate unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen. In dieser Studie wurde Losartan im Allgemeinen gut vertragen, was sich in einer mit der Placebogruppe vergleichbaren Rate an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen zeigte.
HEAAL-Studie
Die HEAAL-Studie (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit an 3834 Patienten im Alter von 18 bis 98 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) durchgeführt wurde, die eine ACE-Hemmer-Behandlung nicht vertragen. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Losartan 50 mg einmal täglich oder Losartan 150 mg vor dem Hintergrund einer konventionellen Therapie ohne ACE-Hemmer. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von über 4 Jahren (Median 4,7 Jahre) beobachtet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit 150 mg Losartan (828 Ereignisse) im Vergleich zu 50 mg Losartan (889 Ereignisse) zu einer 10,1%igen Risikoreduktion (p=0,027 95% Konfidenzintervall 0,82-0,99) bei der Anzahl der Patienten führte, die den primären zusammengesetzten Endpunkt erreichten. Dies war hauptsächlich auf eine Verringerung der Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz zurückzuführen. Die Behandlung mit 150 mg Losartan verringerte das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz um 13,5 % im Vergleich zu 50 mg Losartan (p=0,025 95%-Konfidenzintervall 0,76-0,98). Die Rate der Todesfälle durch alle Ursachen unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen. Nierenfunktionsstörungen, Hypotonie und Hyperkaliämie traten in der 150-mg-Gruppe häufiger auf als in der 50-mg-Gruppe, aber diese unerwünschten Ereignisse führten in der 150-mg-Gruppe nicht zu signifikant mehr Behandlungsabbrüchen.
ELITE I- und ELITE II-Studie
In der ELITE-Studie, die über 48 Wochen bei 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) durchgeführt wurde, wurde kein Unterschied zwischen den mit Losartan und den mit Captopril behandelten Patienten hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Veränderung der Nierenfunktion festgestellt. Die Beobachtung der ELITE-I-Studie, dass Losartan im Vergleich zu Captopril das Sterberisiko senkt, wurde in der anschließenden ELITE-II-Studie, die im Folgenden beschrieben wird, nicht bestätigt. In der ELITE-II-Studie wurde Losartan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann auf 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität. 3152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) wurden fast zwei Jahre lang (Median: 1,5 Jahre) beobachtet, um festzustellen, ob Losartan bei der Senkung der Gesamtmortalität Captopril überlegen ist. In beiden vergleichskontrollierten (nicht placebokontrollierten) klinischen Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Losartan der von Captopril überlegen, gemessen an einer signifikant geringeren Rate von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen und einer signifikant geringeren Häufigkeit von Husten. In ELITE II wurde in der kleinen Untergruppe (22 % aller HF-Patienten), die zu Studienbeginn Betablocker einnahmen, eine erhöhte Mortalität beobachtet.
Pädiatrische Population
Pädiatrische Hypertonie
Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan-Kalium wurde in einer klinischen Studie an 177 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren mit einem Körpergewicht > 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/ min/ 1,73 m2 nachgewiesen. Patienten mit einem Körpergewicht von > 20 kg bis < 50 kg erhielten entweder 2,5, 25 oder 50 mg Losartan täglich und Patienten mit einem Körpergewicht von > 50 kg erhielten entweder 5, 50 oder 100 mg Losartan täglich. Nach drei Wochen senkte die einmal tägliche Verabreichung von Losartan den Blutdruck dosisabhängig, wobei insgesamt eine Dosis-Wirkungsbeziehung bestand. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde in der Gruppe mit niedriger Dosis im Vergleich zur Gruppe mit mittlerer Dosis sehr deutlich (Zeitraum I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), wurde jedoch beim Vergleich der Gruppe mit mittlerer Dosis mit der Gruppe mit hoher Dosis abgeschwächt (Zeitraum I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Die niedrigsten untersuchten Dosen, 2,5 mg und 5 mg, die einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0,07 mg/kg entsprechen, schienen keine einheitliche blutdrucksenkende Wirkung zu haben. Diese Ergebnisse wurden in der zweiten Phase der Studie bestätigt, in der die Patienten nach dreiwöchiger Behandlung randomisiert wurden, um Losartan oder Placebo weiter zu nehmen. Der Unterschied im Blutdruckanstieg im Vergleich zu Placebo war in der Gruppe mit der mittleren Dosis am größten (6,70 mmHg mittlere Dosis gegenüber 5,38 mmHg hohe Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdrucks war bei den Patienten, die Placebo erhielten, und bei den Patienten, die weiterhin Losartan in der niedrigsten Dosis in jeder Gruppe einnahmen, gleich, was wiederum darauf hindeutet, dass die niedrigste Dosis in jeder Gruppe keine signifikante blutdrucksenkende Wirkung hatte.Die langfristigen Auswirkungen von Losartan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Bei hypertensiven (N=60) und normotensiven (N=246) Kindern mit Proteinurie wurde die Wirkung von Losartan auf die Proteinurie in einer 12-wöchigen placebo- und aktiv kontrollierten (Amlodipin) klinischen Studie untersucht. Proteinurie wurde definiert als Verhältnis von Protein zu Kreatinin im Urin von ≥0,3. Die Hypertoniker (im Alter von 6 bis 18 Jahren) wurden randomisiert und erhielten entweder Losartan (n=30) oder Amlodipin (n=30). Die normotensiven Patienten (im Alter von 1 bis 18 Jahren) erhielten randomisiert entweder Losartan (n=122) oder Placebo (n=124). Losartan wurde in Dosen von 0,7 mg/kg bis 1,4 mg/kg (bis zu einer Höchstdosis von 100 mg pro Tag) verabreicht. Amlodipin wurde in einer Dosierung von 0,05 mg/kg bis 0,2 mg/kg (bis zu einer Höchstdosis von 5 mg pro Tag) verabreicht. Insgesamt kam es bei den Patienten, die Losartan erhielten, nach 12 Wochen Behandlung zu einer statistisch signifikanten Verringerung der Proteinurie um 36 % gegenüber einem Anstieg um 1 % in der Placebo/Amlodipin-Gruppe (p≤0,001). Bei Bluthochdruckpatienten, die Losartan erhielten, ging die Proteinurie gegenüber dem Ausgangswert um -41,5 % (95 % CI -29,9;-51,1) zurück, gegenüber +2,4 % (95 % CI -22,2;14,1) in der Amlodipin-Gruppe. Der Rückgang sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks war in der Losartan-Gruppe größer (-5,5/-3,8 mmHg) als in der Amlodipin-Gruppe (-0,1/+0,8 mmHg). Bei normotensiven Kindern wurde in der Losartan-Gruppe (-3,7/-3,4 mmHg) im Vergleich zu Placebo ein geringer Blutdruckabfall beobachtet. Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Rückgang der Proteinurie und dem Blutdruck festgestellt, es ist jedoch möglich, dass der Rückgang des Blutdrucks zum Teil für den Rückgang der Proteinurie in der mit Losartan behandelten Gruppe verantwortlich war. Die langfristigen Auswirkungen von Losartan bei Kindern mit Proteinurie wurden bis zu drei Jahre lang in der offenen Sicherheitserweiterungsphase derselben Studie untersucht, an der alle Patienten, die die 12-wöchige Basisstudie abgeschlossen hatten, teilnehmen konnten. Insgesamt 268 Patienten nahmen an der offenen Verlängerungsphase teil und wurden erneut auf Losartan (N=134) oder Enalapril (N=134) randomisiert, und 109 Patienten hatten eine Nachbeobachtungszeit von ≥3 Jahren (vordefinierter Abbruchpunkt bei >100 Patienten, die 3 Jahre Nachbeobachtungszeit in der Verlängerungsphase absolvierten). Die Dosisbereiche von Losartan und Enalapril, die nach dem Ermessen des Prüfarztes verabreicht wurden, lagen bei 0,30 bis 4,42 mg/kg/Tag bzw. 0,02 bis 1,13 mg/kg/Tag. Die maximalen Tagesdosen von 50 mg bei einem Körpergewicht von <50 kg und 100 mg>50 kg wurden bei den meisten Patienten während der Verlängerungsphase der Studie nicht überschritten. Bei normotensiven Patienten (n=205) hatte Enalapril im Vergleich zu Losartan eine numerisch größere Wirkung auf die Proteinurie (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9; 6,8)) und auf die GFR ( 9,4(95%CI 0,4; 18,4) vs -4,0(95%CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). Bei Bluthochdruckpatienten (n=49) hatte Losartan eine zahlenmäßig größere Wirkung auf die Proteinurie (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5; -2,2)) und die GFR (18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben den Einsatz der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht. ONTARGET war eine Studie, die bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 und Anzeichen von Endorganschäden durchgeführt wurde. VA NEPHRON-D war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie, die keine signifikanten positiven Auswirkungen auf die Nieren- und/oder kardiovaskulären Ergebnisse und die Sterblichkeit gezeigt hat, während ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant, weshalb ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden sollten.ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) war eine Studie, in der der Nutzen der Zugabe von Aliskiren zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankung oder beidem untersucht wurde. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für unerwünschte Wirkungen vorzeitig abgebrochen. Kardiovaskuläre Todesfälle und Schlaganfälle waren in der Aliskiren-Gruppe zahlenmäßig häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Interesse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger gemeldet als in der Placebo-Gruppe.