Mainstream-Erfolg
Marlon Wayans rückte bald weiter ins Rampenlicht und erlangte große Popularität, als er und sein Bruder Shawn in der WB-Sitcom The Wayans Bros. mitspielten, einer weitgehend autobiografischen Serie, die auf der realen Beziehung und Persönlichkeit der Brüder basiert. Die Serie The Wayans Bros. lief von 1995 bis ’99 und trug dazu bei, dass Marlon Wayans zu einem der prominentesten Mitglieder seiner dekorierten Familie wurde. Im Jahr 2000 schrieb und spielte er dann in seinem bisher populärsten Film mit, dem Horrorblockbuster Scary Movie. Der Film, dessen Drehkosten sich auf schlappe 19 Millionen Dollar beliefen, spielte an den Kinokassen erstaunliche 157 Millionen Dollar ein und wurde damit zum umsatzstärksten Film, bei dem jemals ein Afroamerikaner Regie führte (Keenen Ivory Wayans). Marlon Wayans war auch Co-Autor und Mitwirkender in mehreren Fortsetzungen des Films: Scary Movie 2 (2001), Scary Movie 3 (2003) und Scary Movie 4 (2006). Neben der Scary Movie-Reihe haben Marlon Wayans und sein Bruder Shawn auch in den beliebten Parodie-Filmen White Chicks (2004), Little Man (2006) und Dance Flick (2009) mitgespielt.
Neben den Parodie-Filmen, die er mit seinen Geschwistern dreht, hat Marlon Wayans auch ernstere Filme mit anderen Schauspielern gedreht. „Viele Leute denken, dass ich nur lustig und verrückt bin“, sagt er, „aber ich war auf einer High School für darstellende Künste, also bin ich in der Schauspielkunst ausgebildet. Ich bin einfach witzig.“ Für seine Darstellung eines Heroinabhängigen in dem düsteren Film Requiem for a Dream aus dem Jahr 2000 erhielt er viel Lob. Im Jahr 2004 spielte er an der Seite von Tom Hanks in The Ladykillers.
Marlon Wayans heiratete 2005 seine langjährige Freundin Angelica Zackary. Sie haben zwei Kinder, einen Sohn Shawn (benannt nach Wayans‘ Bruder) und eine Tochter Amai.
Obwohl er in einem Haushalt aufwuchs, in dem es bereits viele erfolgreiche Entertainer gab, erlag Wayans nicht dem Druck, von seinen Geschwistern in den Schatten gestellt zu werden, sondern nutzte die Gelegenheit, von seiner Familie zu lernen. „Ich bin glücklich, das zu tun, was ich liebe, und es mit denen zu tun, die ich liebe“, sagte er. Auf die Frage, ob es jemals schwierig sei, von seinen älteren Brüdern geleitet zu werden, antwortete Wayans: „Meine Brüder haben mir mein ganzes Leben lang gesagt, was ich tun soll, aber wenigstens werde ich jetzt dafür bezahlt!“