Die Sequenzierung von fortgeschrittenen Endometriumtumoren mit dem MSK-IMPACT™-Assay bietet eine wirksame Methode zum Nachweis von Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und Keimbahn-Krebsprädispositionssyndromen, die insgesamt bei 16 Prozent der Patientinnen vorhanden sind, sowie von potenziell verwertbaren somatischen Varianten, wie unsere jüngste retrospektive Analyse zeigt.
Insgesamt wurden mit MSK-IMPACT bei 68 Prozent der Patienten potenziell verwertbare Mutationen festgestellt. Siebenundzwanzig Prozent dieser Patienten wurden in entsprechende klinische Studien aufgenommen, von denen 47 Prozent einen klinischen Nutzen erzielten. (1) Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine prospektive Charakterisierung der zugrunde liegenden Genomik des fortgeschrittenen Endometriumkarzinoms dazu beitragen kann, die Prognosen zu verfeinern und Informationen über die Behandlungsauswahl zu liefern, was zu besseren Behandlungsergebnissen für die Patientinnen führt.
Die Ergebnisse stellen eine konservative Schätzung des Prozentsatzes der Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom dar, die von einem personalisierten Behandlungsplan profitieren könnten, der auf dieser molekularen Teststrategie beruht. Seit der kürzlichen Zulassung von Pembrolizumab für solide Tumore mit hohem MSI-Gehalt oder Mismatch-Reparaturdefizit (dMMR) durch die US Food and Drug Administration ist der Nachweis von Tumoren mit diesen Veränderungen von unmittelbarer therapeutischer Bedeutung. Da die Kosten und die betriebliche Effizienz der Sequenzierung der nächsten Generation weiter steigen, erwarten wir, dass sie bei der Behandlung von Endometriumkrebs rasch und auf breiter Basis eingesetzt wird.
Defekte Mismatch-Reparatur und Mikrosatelliteninstabilität
Mismatch-Reparatur ist eine biologische Reaktion, die Basenfehlanpassungen sowie Einfüge- und Löschungsfehler in einem einzelnen DNA-Strang erkennt und rückgängig macht. Eine fehlerhafte MMR-Reaktion führt zu MSI, einem Zustand der Hypermutation im Genom, der mit Resistenz gegenüber Chemotherapie, aber Empfindlichkeit gegenüber Immuntherapie einhergeht. (2)
Im Mai 2017 erteilte die FDA eine beschleunigte Zulassung für den Anti-PD1-Wirkstoff Pembrolizumab als erstes Medikament, das für solide Tumore mit dMMR unabhängig vom Gewebetyp zugelassen wurde. (3) Neue klinische Daten zeigen jedoch, dass dMMR-Krebs nicht immer auf eine Immuntherapie anspricht, und dass Krebs, der auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren anspricht, mit konventionellen immunhistochemischen (IHC) und Polymerase-Kettenreaktionstests nicht immer korrekt als dMMR klassifiziert wird. (4) Daher wurden fortschrittlichere Ansätze entwickelt, um die mit dMMR assoziierten Mutationssignaturen zu charakterisieren, (5) wie z. B. die Bewertung von MSI durch Sequenzierung der nächsten Generation. (6), (7), (8)
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Neue Erkenntnisse zur Charakterisierung von Endometriumkrebs
Endometriumkrebs ist eine Sammlung mehrerer Krebs-Subtypen, die in der Gebärmutter entstehen und zusammen die häufigste gynäkologische Krebsart darstellen. Im Jahr 2018 werden in den Vereinigten Staaten schätzungsweise 63.000 neue Fälle diagnostiziert werden, die zu mehr als 11.000 Todesfällen führen werden. (9) Die Prognose basiert in der Regel auf dem histologischen Grad und dem klinischen Stadium. In früheren retrospektiven, umfassenden Profiling-Studien wurden vier verschiedene molekulare Subtypen von Endometriumkrebs auf der Grundlage des Musters somatischer Kopienzahlveränderungen identifiziert: POLE mutiert oder ultramutiert, MSI hoch oder hypermutiert, Kopienzahl niedrig und Kopienzahl hoch. (10) Jüngste Genomanalysen haben auch wichtige mögliche therapeutische Ziele beim Endometriumkarzinom identifiziert, wie den P13K-Signalweg, die Zellzyklushemmung und die epigenetische Regulation. (11)
Die vorliegende Studie ist die erste, die den klinischen Nutzen der molekularen Charakterisierung von Tumoren und abgestimmten normalen Proben bei Patientinnen mit aktivem fortgeschrittenem Endometriumkarzinom untersucht. Ein multidisziplinäres Forscherteam von Memorial Sloan Kettering analysierte die klinische und therapeutische Vorgeschichte sowie prospektive klinische Sequenzierungs- und IHC-Daten für 197 Tumore, die mit MSK-IMPACT bei 189 Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom profiliert wurden. (1) Die Daten wurden im Rahmen einer laufenden klinischen Krebsstudie (NCT01775072) gewonnen, die den Nutzen der genomischen Profilerstellung bei Patienten mit soliden und hämatologischen Krebsarten untersucht und die molekularen Befunde mit den Ergebnissen und dem Ansprechen der Patienten auf gezielte und andere Krebstherapien vergleicht.
Die Mutationslast des Tumors hat sich als prädiktiver Biomarker für Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei verschiedenen Krebsarten erwiesen. In dieser Endometriumkrebs-Kohorte wurden Proben mit einer hohen Mutationslast als MSI (n = 28), POLE (n = 1) oder MSI- und POLE-vermittelte Hypermutation (n = 1) charakterisiert, was bestätigt, dass MSI die überwiegende Mehrheit der Fälle mit hoher Tumorlast bei Patientinnen mit Endometriumkrebs ausmacht. Bemerkenswert ist, dass bei mehreren MSI-H-Tumoren, die durch MSI-IMPACT-Tests identifiziert wurden, der Verlust eines MMR-Proteins durch Standard-IHC nicht nachgewiesen werden konnte. (1)
Im Vergleich zu den zuvor identifizierten molekularen Subtypen des Endometriumkarzinoms, die auf den Mustern der Kopienzahlveränderungen basieren, fanden wir auch drei verschiedene Cluster: Cluster A umfasste überwiegend hochgradige Tumoren mit verschiedenen Histologien, war angereichert mit TP53-Mutationen und wies eine Verdopplung des gesamten Genoms auf; Cluster B bestand aus überwiegend endometrioiden Tumoren des FIGO-Grades 1/2, die mit PTEN-Mutationen angereichert waren; und Cluster C umfasste hochgradige endometrioide Tumoren und nicht endometrioide Tumoren mit Verlust von 1q-Gewinnen und heterozygoten Verlusten im gesamten Genom. Die Patientinnen in Cluster C hatten ein signifikant niedrigeres medianes progressionsfreies Überleben von 9,6 Monaten im Vergleich zu 17,0 und 17,4 Monaten in den Clustern A und B (p = 0,006). (1)
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Therapeutisch verwertbare Mutationen
Insgesamt wiesen 67 Prozent der Patienten (127/189) mindestens eine potenziell verwertbare Mutation auf, für die eine von der FDA zugelassene Therapie zur Verfügung steht oder ein Wirkstoff in der klinischen Erprobung ist. Zu den häufigsten potenziell verwertbaren Mutationen gehörten Mutationen in den Genen P1K3CA (n = 66/189 Fälle, 35 Prozent) und PTEN (n = 54/189, 29 Prozent), MSI hoch (jeder Nachweis; n = 30/189, 16 Prozent) und ERBB2-Amplifikationen (n = 16/189, 8 Prozent). (1)
Siebenundzwanzig Prozent der Patienten (34/127) mit potenziell verwertbaren Mutationen wurden in entsprechende klinische Studien aufgenommen. Die Veränderung, die am häufigsten zur Verabreichung einer angepassten Therapie führte, war eine P1K3CA-Mutation (n = 12). Einunddreißig der 34 gematchten Patienten (91,2 Prozent) wurden in klinische Studien eingeschlossen, die nur zielgerichtete Therapien beinhalteten, und drei (8,8 Prozent) wurden in Studien eingeschlossen, die auch eine Chemotherapie beinhalteten. Insgesamt lag die Rate des klinischen Nutzens für Patienten in molekular gematchten klinischen Studien bei 47 Prozent (n = 16/34) und übertraf damit die historischen Raten. (1)
In Bezug auf Keimbahnmutationen identifizierte die klinische Sequenzierung drei Patientinnen mit seltenen Mutationen im BRCA2-Gen und eine Patientin mit einem endometrioiden Tumor des Grades 2, der eine Lynch-Syndrom-assoziierte MLH1-Keimbahnmutation aufwies. Der irreversible Anonymisierungsprozess, der für die Durchführung der Keimbahnanalyse erforderlich ist, verhinderte eine weitere klinische Charakterisierung der keimbahnpositiven Patientinnen, doch sind solche Studien für die Zukunft geplant. (1)
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Fortschrittliche molekulare Krebsforschung
Das von Bioinformatikern, Molekularpathologen und Genomforschern bei MSK entwickelte MSK-IMPACT wird seit Januar 2014 zur Analyse von Tumoren bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs eingesetzt. MSK-IMPACT, das im November 2017 die FDA-Zulassung erhalten hat, ist derzeit für MSK-Patienten und Patienten des MSK Alliance-Netzwerks verfügbar. Bis heute haben wir Tumor- und angepasste Normalsequenzdaten aus einer einzigartigen Kohorte von mehr als 30.000 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs sowie verfügbare pathologische und klinische Daten zusammengestellt. Diese Daten werden nun von klinischen und Laborforschern bei MSK untersucht, um klinisch relevante somatische Mutationen, neuartige nicht-kodierende Veränderungen und Mutationssignaturen zu identifizieren, die bei häufigen und seltenen Tumorarten auftreten. (12) In dem Maße, wie unsere Wissensbasis wächst, werden wir das Panel weiter ausbauen. Derzeit werden mit MSK-IMPACT 468 krebsassoziierte Gene analysiert. Um die Entdeckung neuer Zielmoleküle und Biomarker, die das Ansprechen auf Medikamente vorhersagen, weiter zu beschleunigen, wurden alle klinischen und genomischen Daten auf Patientenebene de-identifiziert und über das cBioPortal for Cancer Genomics, ein Portal, das ursprünglich bei MSK entwickelt wurde und vom Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology bei MSK betrieben wird, mit der wissenschaftlichen Gemeinschaft geteilt. Wir tauschen auch Daten im Rahmen des AACR-Projekts GENIE (ein Projekt der American Association for Cancer Research mit dem Namen Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange) aus, einer Zusammenarbeit zwischen acht führenden Krebszentren, die ihre Ressourcen zusammenlegen, um die Vorteile der genomischen Sequenzierung von Tumoren zu nutzen und die Präzisionsonkologie voranzutreiben.
Am MSK leisten wir weiterhin Pionierarbeit bei der Umsetzung molekularer Erkenntnisse in die klinische Forschung. Die enge Zusammenarbeit von Teams aus Ärzten und Wissenschaftlern mit unterschiedlichen klinischen und wissenschaftlichen Ausbildungen hat zu international anerkannten Fortschritten bei der Behandlung von Lungenkrebs, Melanomen, Schilddrüsenkrebs und Prostatakrebs sowie anderen Tumorarten geführt.
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