Krebs wird durch Mutationen in unserer DNA verursacht, die es den Zellen ermöglichen, unkontrolliert zu wachsen – und schließlich in das umliegende Gewebe einzudringen. Das Melanom ist eine spezielle Krebsart, die sich in pigmenthaltigen Zellen, den so genannten Melanozyten, bildet, die vor allem in der Haut, aber auch an Stellen wie dem Auge und auf Schleimhäuten zu finden sind.
Die meisten Genmutationen sind zwar harmlos, aber andere sind es nicht und können die Entstehung von Krebs fördern. Wie beim Backen eines Kuchens kann es sein, dass der Kuchen nicht gelingt, wenn man die falschen Zutaten oder die falsche Menge verwendet. Gene sind das Rezept, nach dem unsere Zellen Proteine herstellen. Jede Mutation – oder jeder Rezeptfehler – kann unsere Zellen anweisen, unangemessene Mengen zu produzieren (entweder zu wenig oder zu viel), was dramatische Auswirkungen auf die Art und Weise haben kann, wie sich Zellen teilen und wachsen. Mutationen können ein Protein auch so verändern, dass es überhaupt nicht mehr oder zu viel funktioniert, als ob es keinen „Aus“-Schalter hätte.
Krebs entsteht, wenn Gene in unseren Zellen in einer Weise mutiert sind, die das Wachstum oder die Teilung beeinträchtigt. Forscher nennen diese Gene „Tumorsuppressorgene“, weil sie die Zellen davor schützen, krebsartig zu werden. Manchmal entwickelt sich Krebs, wenn eine geschädigte Zelle sich weigert, durch einen Prozess namens Apoptose abzusterben, der es ihr ermöglicht, vom Körper recycelt und neu gebildet zu werden. Forscher nennen Gene, die diesen Prozess steuern, „Onkogene“, weil sie eine Zelle in eine Krebszelle verwandeln.
Mutationen werden durch viele Faktoren wie Tabak, Alkohol, Umweltverschmutzung oder, wie im Fall des Melanoms, durch ultraviolette Strahlung (UV) verursacht. Tatsächlich lassen sich schätzungsweise 90 % der Melanome direkt auf die UV-Strahlung der Sonne oder von Bräunungsgeräten in Innenräumen zurückführen. UV-Strahlen mutieren buchstäblich die Gene in unseren Zellen – und verursachen schließlich Krebs. Deshalb sind vorbeugende Maßnahmen – wie das Aufsuchen von Schatten, das tägliche Auftragen von Sonnenschutzmitteln und das Tragen von Kleidung mit hohem Lichtschutzfaktor -, die Sie vor der Sonne schützen, so wichtig!
Mutationen können Krebs verursachen und sind möglicherweise der Schlüssel zu seiner Behandlung
Dank der Fortschritte in der Forschung erweisen sich dieselben Mutationen, die Krebs verursachen, als hilfreich bei der Behandlung von Krebs. Präzisionsmedizin, manchmal auch personalisierte Medizin genannt, ist die Idee, dass die Krebsbehandlung auf der Grundlage eines genetischen Verständnisses der Krankheit eines bestimmten Patienten ausgewählt werden sollte.
Zielgerichtete Therapien wurden entwickelt, um bestimmte Mutationen zur Behandlung von Krebs auszunutzen. Wir nennen sie „zielgerichtete Therapien“, weil sie in bestimmte abnormale Proteine in Tumorzellen eingreifen und diese ausschalten. Wenn wir beim Melanom von zielgerichteten Therapien sprechen, meinen wir in der Regel eine Kombination aus BRAF- und MEK-Hemmung – aber das ist nicht immer der Fall.
Immuntherapien wurden beim Melanom wegen der hohen Zahl der vorhandenen mutierten Gene entwickelt. Forscher glauben, dass diese hohe Mutationslast es dem Immunsystem erleichtert, den Krebs zu erkennen, wenn es den richtigen Anstoß erhält. Medikamente und Ansätze, die für das Melanom entwickelt wurden, sind inzwischen für Dutzende anderer Krebsarten zugelassen oder werden dort getestet.
BRAF/MEK und Melanom
Ungefähr 50 % der Hautmelanome haben eine mutierte oder beschädigte Kopie des BRAF-Proteins (ausgesprochen bee-raf). Eine BRAF-Mutation führt dazu, dass sich die Zelle unkontrolliert teilt und sich dem Tod widersetzt, wodurch Krebs entsteht. Forscher nennen dies eine „Treibermutation“, weil sie der mutierten Zelle einen Überlebensvorteil gegenüber anderen Zellen im Körper verschafft.
Der erste BRAF-Hemmer, Vemurafenib (Zelboraf®), wurde 2011 von der FDA zugelassen. Für Patienten mit einer BRAF-Mutation war dies ein großer Durchbruch. BRAF-Inhibitoren, die täglich über den Mund eingenommen werden, lassen Tumore schnell „schmelzen“. Leider entwickelt das Melanom der meisten Patienten eine Resistenz und beginnt erneut zu wachsen, indem es BRAF über einen alternativen Weg (in der Regel MEK) umgeht – dies bezeichnen Forscher als erworbene Resistenz.
Zwei Jahre später genehmigte die FDA den ersten MEK-Inhibitor, Trametinib (Mekinist®), und 2014 die erste BRAF/MEK-Kombinationstherapie, Dabrafenib (Tafinlar) + Trametinib (Mekinist). Klinische Studien bestätigen, dass die Kombination von BRAF/MEK-Inhibitoren wirksamer ist als jeder Ansatz für sich allein. Inzwischen hat die FDA zwei weitere Kombinationen zugelassen: Vemurafenib (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) im Jahr 2015 und Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) im Jahr 2018. Sie wirken zwar alle auf dieselben Signalwege (BRAF und MEK) und haben eine ähnliche Wirksamkeit, weisen aber auch ein unterschiedliches Nebenwirkungsprofil auf.
Andere Mutationen und Melanom
Ungefähr 70 % aller Melanome weisen mutierte Kopien des BRAF-, GNA11-, GNAQ-, KIT-, MEK1- (MAP2K1-) oder NRAS-Proteins auf. Im Allgemeinen schließen sich diese Mutationen gegenseitig aus, was bedeutet, dass bei jedem Patienten nur eine Mutation zu finden ist. Die spezifische Mutation, die beim Melanom gefunden wird, variiert in der Regel je nach Melanom-Subtyp:
- Beim kutanen Melanom, dem Melanom der Haut, haben etwa:
- 50 % mutierte BRAF-,
- 20 % mutierte NRAS- und
- 5 % mutierte KIT-Proteine.
- Beim Akralmelanom haben etwa:
- 20% mutierte KIT-Proteine
- Beim Aderhautmelanom oder Melanom des Auges haben etwa:
- 80% mutierte GNAQ- oder GNA11-Proteine.
- Beim Schleimhautmelanom oder Melanom in den Schleimhäuten des Körpers weisen etwa:
- 20% mutierte KIT-Proteine auf
Während die FDA nur zielgerichtete Therapien speziell für BRAF/MEK beim Melanom zugelassen hat, können andere Mutationen mit Medikamenten, die für andere Krebsarten zugelassen sind oder sich noch in der klinischen Erprobung befinden, behandelt werden. So kann beispielsweise ein KIT-mutiertes Melanom bei einigen Patienten erfolgreich mit Medikamenten behandelt werden, die ursprünglich für Leukämie vorgesehen waren. Mutationen gelten als „behandelbar“, wenn es Medikamente gibt, die speziell auf sie abgestimmt sind. Auch Mutationen (oder Targets), die heute noch nicht behandelbar sind, können es in Zukunft sein, da die Forschung unglaublich schnell voranschreitet.
Geben Sie zu bedenken, dass Sie viele Behandlungsmöglichkeiten haben, und nur weil Sie eine angreifbare Mutation in Ihrem Melanom haben, bedeutet das nicht unbedingt, dass gezielte Therapien für Sie geeignet sind. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über alle Ihre Behandlungsmöglichkeiten, einschließlich klinischer Studien.
Umfassende Biomarker-Tests, auch bekannt als genetische/genomische Tests Ihres Tumors, sind die einzige Möglichkeit, herauszufinden, welche Mutationen in Ihrem Tumor vorhanden sind und ob eine gezielte Therapie für Sie in Frage kommt.
Hohe Mutationslast sagt Erfolg der Immuntherapie voraus
Obwohl dies nicht der einzige Indikator für das Ansprechen auf eine Immuntherapie ist, haben mehrere Studien einen engen Zusammenhang zwischen der Anzahl der in einem Melanomtumor vorhandenen Mutationen und dem Ansprechen auf eine Immuntherapie sowie dem Gesamtüberleben gezeigt. 1, 2 Der Zusammenhang zwischen dem, was Forscher als Tumor Mutational Burden (TMB) bezeichnen, und dem Ansprechen auf eine Immuntherapie ist so stark, dass er bei einigen Krebsarten als prädiktiver Biomarker verwendet wird (d. h. je höher die Mutationslast, desto besser wird die Immuntherapie voraussichtlich wirken). Trotzdem sprechen einige Patienten mit einer geringen Tumormutationslast auf eine Immuntherapie an, während einige Patienten mit einer hohen Mutationslast nicht darauf ansprechen. Es sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um andere prädiktive Biomarker zu entdecken, mit denen sich feststellen lässt, welche Patienten am ehesten auf eine Immuntherapie ansprechen werden.