Nefazodonhydrochlorid ist ein Phenylpiperazin-Antidepressivum mit einem Wirkmechanismus, der sich von dem anderer derzeit verfügbarer Medikamente unterscheidet. Es blockiert wirksam und selektiv postsynaptische Serotonin- (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) 5-HT2A-Rezeptoren und hemmt mäßig die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin (Noradrenalin). In klinischen Kurzzeitstudien von 6 oder 8 Wochen Dauer führte Nefazodon zu klinischen Verbesserungen, die deutlich über denen von Placebo lagen und mit denen von Imipramin und den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin vergleichbar waren. Die optimale therapeutische Dosis von Nefazodon scheint zwischen 300 und 600 mg/Tag zu liegen. Begrenzte Langzeitdaten deuten darauf hin, dass Nefazodon bei Patienten, die bis zu einem Jahr lang behandelt werden, einen Rückfall der Depression verhindern kann. Analysen gepoolter klinischer Studienergebnisse deuten darauf hin, dass Nefazodon und Imipramin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit schweren Depressionen ähnliche und signifikante Verbesserungen auf angst- und erregungsbezogenen Bewertungsskalen bewirken. Kurzfristige Daten zur Verträglichkeit weisen darauf hin, dass Nefazodon eine geringere Inzidenz von unerwünschten anticholinergen, antihistaminergen und adrenergen Wirkungen aufweist als Imipramin. Im Vergleich zu SSRI verursacht Nefazodon weniger aktivierende Symptome, unerwünschte gastrointestinale Wirkungen (Übelkeit, Durchfall, Anorexie) und nachteilige Wirkungen auf die Sexualfunktion, ist jedoch häufiger mit Schwindel, Mundtrockenheit, Verstopfung, Sehstörungen und Verwirrung verbunden. Die verfügbaren Daten deuten auch darauf hin, dass Nefazodon nicht mit abnormaler Gewichtszunahme, Krampfanfällen, Priapismus oder erheblichen Schlafstörungen in Verbindung gebracht wird und bei Überdosierung relativ sicher zu sein scheint. Nefazodon hemmt das Isoenzym Cytochrom P450 3A4 und hat daher das Potenzial, mit einer Reihe von Arzneimitteln in Wechselwirkung zu treten. Weitere Langzeit- und Vergleichsstudien werden eine genauere Beurteilung des relativen Stellenwerts von Nefazodon bei der Behandlung von Major Depression ermöglichen. Dennoch deuten die vorliegenden Daten darauf hin, dass Nefazodon bei Patienten mit Major Depression eine lohnende Behandlungsalternative zu trizyklischen Antidepressiva und SSRI darstellt.