Sind Sie sicher, dass Ihr Patient eine Thrombozytopenie hat? Was sind die typischen Befunde für diese Krankheit?
Neonatale Thrombozytopenie ist definiert als eine Konzentration von Blutplättchen im Blut, die unter den „Referenzbereich“ für das Gestationsalter fällt. Bei Erwachsenen, nicht neugeborenen Kindern und Termingeborenen liegt diese untere Grenze des Referenzbereichs bei 150.000/μL, und daher wird Thrombozytopenie als eine Thrombozytenzahl <150.000/μL definiert.
Frühgeborene haben jedoch einen Bereich von Thrombozytenzahlen, der niedrigere Werte umfasst. Bei Gestationen unter 32 Wochen umfasst der Referenzbereich Werte bis hinunter zu 100.000/μL, und daher wird die Thrombozytopenie bei diesen Frühgeborenen durch eine Thrombozytenzahl <100.000/μL definiert. Thrombozytenzahlen bei Neugeborenen <32 Schwangerschaftswochen, die in den Bereich von 100.000 bis 150.000/μL fallen, wurden früher als „leichte Thrombozytopenie“ betrachtet, aber angesichts neuer Daten von über 40.000 Patienten sollten Thrombozytenzahlen in diesem Bereich jetzt als normal angesehen werden.
Prävalenz: Thrombozytopenie ist bei gesunden Neugeborenen ausgesprochen selten, mit einer Prävalenz von etwa 1 Fall pro 1000 Lebendgeburten. Im Gegensatz dazu ist die Thrombozytopenie bei Neugeborenen, die auf einer Neugeborenen-Intensivstation aufgenommen werden, häufig. Bei etwa 25 % der Patienten auf der Neugeborenen-Intensivstation wird zu irgendeinem Zeitpunkt während ihres Aufenthalts auf der Station eine Thrombozytopenie festgestellt. Bei Neugeborenen mit extrem niedrigem Geburtsgewicht (<1 kg Geburtsgewicht) ist die Thrombozytopenie sogar noch häufiger; bei etwa 70 % der Neugeborenen wird irgendwann während ihres Krankenhausaufenthalts eine Thrombozytopenie festgestellt.
Welche andere Krankheit/Zustand teilt einige dieser Symptome?
Neonatale Thrombozytopenie kann artefaktisch sein. Niedrige Thrombozytenzahlen bei Neugeborenen, die keine klinischen Anzeichen für einen Thrombozytenmangel aufweisen (keine Petechien, keine Blutergüsse, keine Anzeichen für anhaltende Blutungen), sollten durch eine Untersuchung des Blutfilms überprüft werden. Eine artefaktische neonatale Thrombozytopenie kann durch das Anhaften von Thrombozyten an einem schlecht blutenden Fersenstich oder durch Verklumpung von Thrombozyten während oder nach der Phlebotomie entstehen.
Was war die Ursache für die Entstehung dieser Krankheit zu diesem Zeitpunkt?
Viele Zustände, Krankheiten und Störungen bei Neugeborenen können zu einer Thrombozytopenie führen.
Bei scheinbar gesunden Neugeborenen mit schwerer Thrombozytopenie sollte in erster Linie an eine alloimmune Thrombozytopenie gedacht werden.
Bei termingeborenen Neugeborenen, die unter Atemnot oder Hypotonie leiden, sollten in erster Linie angeborene Infektionen (CMV oder virale oder bakterielle Sepsis) mit oder ohne DIC in Betracht gezogen werden.
Bei Neugeborenen mit offensichtlichen angeborenen Anomalien und schwerer Thrombozytopenie ist es wahrscheinlich, dass die Thrombozytopenie Teil des Syndroms ist. Außerdem ist es wahrscheinlich, dass die kinetische Variante der Thrombozytopenie mit einer gestörten Thrombozytenproduktion einhergeht. Beispiele hierfür sind die Trisomie-Syndrome und in Verbindung mit bestimmten orthopädischen Anomalien (TAR und CAMT mit radio-ulnarer Synostose).
Bei Frühgeborenen kann eine Vielzahl von Ursachen verantwortlich sein. Um zu einer genauen Diagnose zu gelangen, ist es manchmal hilfreich, festzustellen, ob die Thrombozytopenie bei einem kranken Frühgeborenen das Ergebnis einer verminderten Thrombozytenproduktion oder einer beschleunigten Thrombozytenzerstörung/-verwendung ist.
Welche Laboruntersuchungen sollten Sie anfordern, um die Diagnose zu bestätigen? Wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?
Bei termingesund erscheinenden Neugeborenen mit schwerer Thrombozytopenie ist der Nachweis von Thrombozyten-Antikörpern im Serum der Mutter, die gegen die Thrombozyten des Vaters reagieren, hilfreich, um zu dieser Diagnose zu gelangen. Frauen, denen bestimmte Thrombozytenantigene fehlen, die auf den Thrombozyten ihres Fötus vorhanden sind, können Antikörper gegen das entsprechende Antigen entwickeln. Diese Antikörper können die Plazenta passieren und sich an die fetalen Thrombozyten binden, was zu einer fetalen/neonatalen Thrombozytopenie führt.
Geeignete Kulturen für Bakterien und CMV (Urin).
Gerinnungsuntersuchungen; PT, aPTT, Fibrinogen.
Karyotyp oder andere genetische Untersuchungen, falls erforderlich (insbesondere bei Verdacht auf Trisomie 13, 18, 21). Hinweis: Thrombozytopenie ist bei diesen Syndromen sehr häufig, aber in der Regel nicht schwerwiegend. Thrombozytenzahlen <50.000/μL bei einem Patienten mit einer scheinbar syndrombedingten Thrombozytopenie sollten Anlass sein, nach anderen Ursachen zu suchen. Ausnahmen sind Neugeborene mit TAR (Thrombozytopenie und fehlende Radien) und CAMT (kongenitale amegakaryozytäre Thrombozytopenie), wo die Thrombozytopenie sehr schwerwiegend sein kann.
Das mittlere Thrombozytenvolumen (MPV) ist beim Wiscott-Aldrich-Syndrom sehr niedrig, bei hyporegenerativen Thrombozytopenien im Allgemeinen normal und bei beschleunigtem Thrombozytenumsatz oder -verlust (aufgrund von Immunmechanismen, DIC, Thromben) im Allgemeinen erhöht (>12 fL). Das gleiche Muster ist bei der unreifen Thrombozytenfraktion (IPF) zu beobachten.
Schwere/chronische Fälle von Thrombozytopenie bei Neugeborenen sind manchmal das Ergebnis einer Kombination von kinetischen Mechanismen (verminderte Produktion plus beschleunigter Umsatz). Eine neonatale Lebererkrankung kann mit einer schweren und lang anhaltenden Thrombozytopenie einhergehen. Diese Variante ist häufig das Ergebnis einer verminderten Thrombozytenproduktion (Thrombopoietin wird in der Leber produziert) UND eines beschleunigten Thrombozytenumsatzes (manchmal aufgrund von Hypersplenismus und/oder DIC).
Wären bildgebende Untersuchungen hilfreich? Wenn ja, welche?
Bildgebende Untersuchungen bei Neugeborenen mit Thrombozytopenie sind hilfreich, wenn die Differentialdiagnose einen sich ausbreitenden Thrombus einschließt. Bei Neugeborenen mit einem verlegten Gefäßkatheter und Thrombozytopenie (insbesondere bei Neugeborenen mit hohem MPV und keiner anderen offensichtlichen Ursache für die Thrombozytopenie) können Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, die sich auf die Katheterspitze konzentrieren, und/oder es kann ein „Lineogramm“ mit vorsichtig durch den Katheter gespritztem Kontrastmittel durchgeführt werden, wobei auf eine partielle oder vollständige Gefäßverengung untersucht wird.
Wenn Sie bestätigen können, dass der Patient eine Thrombozytopenie hat, welche Behandlung sollte dann eingeleitet werden?
Die Behandlung hängt vom Zustand des Neugeborenen (aktiv blutend, hohes Blutungsrisiko, geringes Blutungsrisiko) und der Thrombozytenzahl (oder der Thrombozytenmasse) ab.
Thrombozytopenische Blutung
Die Thrombozytentransfusion ist die primäre Behandlungsmöglichkeit bei einer thrombozytopenischen Blutung beim Neugeborenen. Im Allgemeinen sollte eine Transfusion bei jedem Neugeborenen mit aktiven Blutungen (insbesondere signifikante pulmonale oder gastrointestinale Blutungen oder Blutungen/Nässen aus mehreren Infusions- oder Venenpunktionsstellen) UND einer Thrombozytenzahl <100.000/μL in Betracht gezogen werden. Die Thrombozyten des Spenders sollten in einem Volumen von 15 bis 20 ml/kg Körpergewicht über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden transfundiert werden (eine einstündige Infusion führt zu einer höheren Thrombozytenzahl nach der Transfusion; eine dreistündige Infusion könnte erforderlich sein, wenn der Patient dieses Flüssigkeitsvolumen nicht schnell vertragen kann).
Wir empfehlen, dass Neugeborene nicht gepoolte und nicht gepackte Thrombozyten erhalten. Durch das Poolen werden die Neugeborenen zusätzlichen Spendern ausgesetzt, und durch das Verpacken wird die effektive Thrombozytenpfropfenbildung der Spenderthrombozyten verringert.
Thrombozytopenie ohne Blutung
Über 90 % der Thrombozytentransfusionen, die in den Vereinigten Staaten auf Neugeborenenstationen verabreicht werden, werden Neugeborenen verabreicht, die keine aktive Blutung haben. Diese Transfusionen werden als Prophylaxe gegen Blutungen verabreicht. Es sind weitere Studien erforderlich, um zu bestimmen, welche thrombozytopenischen Neugeborenen prophylaktische Thrombozytentransfusionen erhalten sollten. Die derzeitigen Empfehlungen für prophylaktische Thrombozytentransfusionen beruhen auf 1) dem Zustand des Patienten und 2) entweder der Thrombozytenzahl (zählungsbasierte Leitlinien) oder der Thrombozytenmasse (massebasierte Leitlinien).
Leitlinien für die Thrombozytentransfusion bei Patienten auf der Neugeborenen-Intensivstation.
In Tabelle I sind zwei Leitlinien aufgeführt: die auf der Thrombozytenzahl und die auf der Thrombozytenmasse basierenden. Der Hauptvorteil der massebasierten Richtlinien besteht darin, dass etwa 1/3 weniger Thrombozytentransfusionen verabreicht werden, da Neugeborene mit großen Thrombozyten, die nach den zählbasierten Richtlinien transfundiert werden, nicht nach den massebasierten Richtlinien transfundiert werden.
Tabelle I.
| Zustand des Patienten | Thrombozytenzahl (x103/µL) | Thrombozytenmasse* |
|---|---|---|
| ECMO, vor oder nach der Operation, klinische Blutungen | 50 – 99 | 400 – 792 |
| instabil (aber keine Blutungen) | 20 – 49 | 160 – 399 |
| Stabil | <20 | <160 |
*Plättchenmasse = Thrombozytenzahl (x103/µL) X mittleres Thrombozytenvolumen (fL). Bei einer Thrombozytenzahl von 50.000/µL und einem mittleren Thrombozytenvolumen von 10 fL beträgt die Thrombozytenmasse beispielsweise 50 X 10 = 500.
Gibt es zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten?
Thrombopoietin-Mimetika – Rekombinantes Thrombopoietin ist in den Vereinigten Staaten nicht als pharmakologischer Wirkstoff erhältlich, da es bei einigen wenigen Patienten in klinischen Studien zu einer Assoziation mit aplastischer Anämie aufgrund von Antikörperbildung kam. Agonisten des Thrombopoietin-Rezeptors (c-mpl) wurden als bessere Alternative entwickelt. Zwei von ihnen wurden von der FDA für bestimmte Indikationen bei Patienten mit schwerer Thrombozytopenie zugelassen. Für Neugeborene liegen weder Informationen über die Dosierung noch Indikationen für die Anwendung vor, daher werden sie derzeit nicht für die Anwendung bei Neugeborenen empfohlen.
Kortikosteroide – Diese können bei älteren Kindern mit ITP wirksam sein, werden aber bei Neugeborenen mit Thrombozytopenie nur selten eingesetzt.
Welche unerwünschten Wirkungen sind mit den einzelnen Behandlungsoptionen verbunden?
Bevor eine Thrombozytentransfusion angeordnet wird, sollten mögliche Vorteile und Risiken sorgfältig abgewogen werden. Bei Neugeborenen mit thrombozytopenischer Blutung kann eine Thrombozytentransfusion lebensrettend sein. Der Nutzen einer prophylaktischen Thrombozytentransfusion ist jedoch nicht genau definiert. Zu den Risiken von Thrombozytentransfusionen gehören bakterielle Infektionen (dieses Risiko nimmt mit dem Einsatz neuer mikrobieller Inaktivierungsprotokolle in Blutbanken ab), Hypotonie, Verschlechterung der Atmung und Vergrößerung des Nekrosegebiets (wenn sie einem thrombozytopenischen Neugeborenen mit nekrotisierender Enterokolitis verabreicht werden).
Mehrere Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen der Anzahl der Thrombozytentransfusionen und der Sterblichkeit. Dies lässt sich zum Teil dadurch erklären, dass kränkere Neugeborene mehr Thrombozytentransfusionen erhalten. Sensitivitätsanalysen deuten jedoch darauf hin, dass ein Teil der Erklärung wahrscheinlich mit den nachteiligen Auswirkungen mehrerer Thrombozytentransfusionen selbst als unabhängigem Risikofaktor zusammenhängt.
Unter den Neugeborenen, die >20 Thrombozytentransfusionen erhalten haben, sind fast alle auf eine erworbene verbrauchende Thrombozytopenie zurückzuführen (in Verbindung mit dem Einsatz von ECMO oder Pilzsepsis, NEC oder bakterieller Sepsis). In einer Serie starben 50 % von ihnen und 100 % der Überlebenden entwickelten eine chronische Lungenerkrankung.
Bei Neugeborenen, die eine „schwere Thrombozytopenie“ entwickelten (zwei oder mehr Thrombozytenzahlen <50.000μL), korrelierte die Sterblichkeitsrate nicht mit der niedrigsten Thrombozytenzahl, sondern war proportional zur Anzahl der Thrombozytentransfusionen.
Welche Komplikationen sind bei der Krankheit oder der Behandlung der Krankheit zu erwarten?
Schwere Thrombozytopenien können aufgrund einer unzureichenden Thrombozytenpfropfenbildung zu Blutungen führen. Im Allgemeinen handelt es sich bei Blutungen vom Thrombozytentyp um Epistaxis, Lungenblutungen, gastrointestinale Blutungen, Hautblutungen (Blutergüsse und Petechien) und Sickerblutungen aus Infusionsstellen oder Einschnitten.
Sind zusätzliche Laboruntersuchungen verfügbar, auch solche, die nicht allgemein verfügbar sind?
Die Funktion der Blutplättchen kann bei Neugeborenen mit Hilfe der Schablonenblutungszeit, der PFA100-Verschlusszeit, der Thromboelastographie und der Vollblut-Impedanzaggregometrie beurteilt werden. Diese Tests sind bei Neugeborenen praktisch, da sie nur sehr geringe Blutmengen für die Untersuchung erfordern. Allerdings sind diese Tests bei thrombozytopenischen Neugeborenen, insbesondere bei Neugeborenen mit einer Thrombozytenzahl <50.000/uL, nicht erforderlich (nicht hilfreich). Der Grund dafür ist, dass der Test aufgrund der Thrombozytopenie abnormal (verlängert) sein wird. Diese Tests zur Bewertung der Thrombozytenpfropfenbildung sind am besten für Neugeborene mit klinischen Blutungsproblemen (insbesondere Petichien und Blutergüsse) bei einer NORMALEN Thrombozytenzahl geeignet. In solchen Fällen können die Tests Informationen über die Thrombozytenfunktion liefern.
Was ist die Evidenz?
Baer. „Beeinträchtigen Thrombozytentransfusionen auf der Neugeborenenintensivstation das Überleben? Analysis of 1600 thrombocytopenic neonates in a multihospital healthcare system“. J Perinatol. vol. 27. 2007. pp. 790-796. (Thrombozytentransfusionen können lebensrettend sein, aber sie bergen auch Risiken. Diese Studie ist eine von mehreren, die einen Zusammenhang zwischen der Anzahl der erhaltenen Thrombozytentransfusionen und der Sterblichkeitsrate feststellen. Diese Studie geht jedoch noch weiter und bewertet die Wahrscheinlichkeit, dass Thrombozytentransfusionen für einen Teil der erhöhten Sterblichkeitsrate verantwortlich sind. Eine Sensitivitätsanalyse deutet darauf hin, dass, wenn auf der Neugeborenenintensivstation mehrere Thrombozytentransfusionen verabreicht werden, die Transfusionen selbst zumindest für einen Teil des schlechten Ausgangs verantwortlich sind.)
Baer. „Severe thrombocytopenia in the NICU“. Pediatrics. vol. 124. 2009. pp. e1095-1100. (Die meisten Studien über Thrombozytopenie auf der Neugeborenen-Intensivstation betreffen Patienten mit einer Thrombozytenzahl <150.000/uL. Das Besondere an dieser Studie ist, dass sie sich nur auf Neugeborene mit zwei oder mehr Thrombozytenzahlen <50.000/uL konzentriert, ein Niveau, bei dem die meisten Autoren den Begriff „schwere neonatale Thrombozytopenie“ verwenden.)
Dohner. „Very-high users of platelet transfusions in the NICU“. Transfusion. vol. 49. 2009. pp. 869-872. (Welche Diagnosen sind bei Neugeborenen, die 20 oder mehr Thrombozytentransfusionen erhalten, häufig? Unter Verwendung von Daten eines krankenhausübergreifenden Gesundheitssystems sind die häufigsten Assoziationen mit ECMO-Einsatz, NEC und spät einsetzender bakterieller Sepsis zu finden, wobei nur sehr wenige Fälle auf genetisch bedingte hyporegenerative Thrombozytopenien zurückzuführen sind.)
Josephson. „Thrombozytentransfusionspraktiken unter Neonatologen in den Vereinigten Staaten und Kanada: Ergebnisse einer Umfrage“. Pediatrics. vol. 123. 2009. pp. 278-285. (Neonatologen in Kanada und den USA wurden in einer elektronischen Umfrage zu ihrer Praxis der Thrombozytentransfusion befragt. Es wurde eine große Bandbreite an Transfusions-„Auslösern“ festgestellt, mit wenig Konsistenz hinsichtlich der Frage, wann Thrombozytentransfusionen verabreicht werden sollten.)
Wiedmeier. „Thrombozyten-Referenzbereiche für Neugeborene, definiert anhand von Daten von über 47.000 Patienten in einem Multihospital-Gesundheitssystem“. J Perinatol. vol. 29. 2009. pp. 130-136. (Ziel dieser Studie war es, den „Referenzbereich“ der Thrombozytenzahl und des mittleren Thrombozytenvolumens während der Neugeborenenperiode zu definieren. Daher können die Zahlen dieser Studie als Leitfaden für die Diagnose von Thrombozytose und Thrombozytopenie verwendet werden.)
Anhaltende Kontroversen über Ätiologie, Diagnose und Behandlung
Rezente Erhebungen zeigen, dass Neonatologen in Europa unter ähnlichen Umständen seltener Thrombozytentransfusionen durchführen als Neonatologen in den Vereinigten Staaten. Daher sind die Thrombozytentransfusionsraten (Transfusionen pro 1000 Neugeborenenaufnahmen) in Europa im Allgemeinen niedriger als in den Vereinigten Staaten.
Einige Neugeborenenstationen ziehen es vor, Transfusionsrichtlinien auf der Grundlage der „Thrombozytenmasse“ (siehe Transfusionsrichtlinien oben) im Gegensatz zu Richtlinien auf der Grundlage der „Thrombozytenzahl“ zu verwenden. Der Vorteil der massebasierten Richtlinien ist, dass im Allgemeinen 1/3 weniger Transfusionen verabreicht werden. Die Einsparungen ergeben sich aus Neugeborenen mit einer Thrombozytenzahl, die für eine Transfusion in Frage käme, aber aufgrund der großen Größe ihrer Thrombozyten (und ihrer größeren Thrombozytenmasse) nicht für eine Thrombozytentransfusion in Frage kommen. Begrenzte Studien deuten darauf hin, dass die Reduzierung der Thrombozytentransfusion auf diese Weise nicht mit mehr klinischen Blutungsepisoden, schwereren Episoden oder schlechteren Ergebnissen verbunden ist.
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