IMAGE: Digital ILC 2020: Fokussierte Virushepatitis-Sitzungen auf dem Digital International Liver Congress™ 2020 zeigen neue Medikamente, die chronische HBV-Infektionen heilen sollen mehr
Credit: The European Association for the Study of the Liver (EASL)
28. August 2020: Auf dem diesjährigen Digital International Liver Congress™ (DILC) wurden Fortschritte auf dem Weg zu einer Heilung der chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion vorgestellt. Auf dem Kongress wurden Wissenschaftlern aus der ganzen Welt die jüngsten Ergebnisse von Studien mit mehreren neuartigen Wirkstoffen vorgestellt, die eine funktionelle Heilung dieser chronischen Lebererkrankung ermöglichen sollen. Viele dieser frühen Studien konzentrierten sich zwar auf Sicherheit und Verträglichkeit, zeigten aber auch einige vielversprechende Anzeichen für Fortschritte bei der Bekämpfung der HBV-Infektion.
Die chronische HBV-Infektion fordert weltweit weiterhin einen hohen Tribut, obwohl wirksame Impfstoffe und verbesserte Behandlungsmethoden zur Verfügung stehen. Derzeit sind zwei Medikamentenklassen für die Behandlung von HBV zugelassen: Nukleos(t)ide-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) und Interferon-? Diese Behandlungen können eine Virussuppression bewirken, führen aber nur selten zum Verlust des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg), was als „funktionelle“ Heilung gilt und das angestrebte Ziel der HBV-Behandlung darstellt. Bislang hat kein einziger Wirkstoff oder eine Kombination von Behandlungen dieses Ziel erreicht.
Die auf der DILC 2020 diskutierten neuen Therapien nutzen neuartige Wirkmechanismen, um einer Heilung näher zu kommen, indem sie die Produktion von viralen Proteinen wie HBsAg unterbrechen, das HBV-Kernprotein direkt hemmen und auf das Immunsystem abzielen, um HBV zu kontrollieren.
Die Produktion viraler Proteine gezielt stören
Insgesamt vier auf der DILC 2020 vorgestellte Studien untersuchten diese Strategie für HBV, wobei entweder RNA-Interferenz (RNAi) oder Antisense-Oligonukleotide eingesetzt wurden, um die Fähigkeit des Virus zu hemmen, die Komponenten zu synthetisieren, die es zur Replikation benötigt.
Zwei Studien betrafen die Kombination von NRTIs mit neuartigen RNAi-Therapien: JNJ-3989 (Arrowhead Pharmaceuticals/Janssen) und VIR-2218 (Vir Biotechnology, Inc./Alnylam Pharmaceuticals). In der ersten Studie wurden 40 Patienten mit chronischem HBV mit NRTIs plus drei monatlichen Dosen von subkutan verabreichtem JNJ-3989 (100 mg, 200 mg, 300 mg oder 400 mg) behandelt. Am HBsAg-Nadir erreichten 39/40 (97,5 %) Patienten eine Reduktion von ?1 log10 IU/mL gegenüber den HBsAg-Werten von Tag 1, und 22 (56 %) von ihnen hatten etwa 9 Monate nach der letzten Dosis von JNJ-3989 eine anhaltende HBsAg-Reduktion (?1 log10 IU/mL). In der zweiten laufenden Studie erhielten 24 Patienten mit chronischem HBV NRTIs plus zwei sc-Injektionen von VIR-2218 in verschiedenen Dosierungen. Eine Untergruppe von Patienten, die die 50-mg-Dosis erhielten, erreichte in Woche 12 eine maximale Verringerung von HBsAg, mit einer mittleren Verringerung von 1,5 log10 IU/ml gegenüber dem Ausgangswert. Eine mittlere Reduktion des HBsAg-Wertes von 1,0 log10 IU/ml gegenüber dem Ausgangswert wurde in dieser Kohorte bis zur 28. Woche beibehalten, und die Therapie wurde im Allgemeinen gut vertragen, ohne dass es zu klinisch signifikanten ALT-Erhöhungen kam.
Auf der DILC 2020 wurden auch zwei neue Antisense-Oligonukleotide vorgestellt: ISIS 505358/GSK3228836 (Ionis Pharmaceuticals Inc./GlaxoSmithKline) und RO7062931 (Roche). Sie bewirkten in einer frühen klinischen Studie bei Patienten mit chronischem HBV eine Senkung des HBsAg-Wertes.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2a-Studie wurden Dosen von 300 mg ISIS 505358/GSK3228836 durch wöchentliche sc-Injektion an NRTI-naive Patienten sowie an Patienten verabreicht, die NRTIs erhielten (N=24). In beiden Patientengruppen wurde ein signifikanter Rückgang des HBsAg-Wertes vom Ausgangswert bis zu Tag 29 beobachtet. In der NRTI-naiven Gruppe (n=12) erreichte die durchschnittliche Reduktion -1,56 log10 IU/ml (p=0,001 gegenüber Placebo). In der Gruppe der NRTI-behandelten Patienten (n=5) wurde eine stärkere durchschnittliche Reduktion von -2,51 log10 IU/ml beobachtet. In beiden Behandlungsgruppen hatten sechs Patienten HBsAg-Reduktionen >3,0 log10 IU/mL, wobei die Werte bei vier Personen unter die Bestimmungsgrenze (0,05 IU/mL) fielen.
In einer Phase-1-Studie zu RO7062931, einem GalNAc-LNA-Antisense-Oligonukleotid, erhielten 59 Patienten mit chronischer HBV-Infektion unter NRTI-Therapie über einen Zeitraum von vier Wochen sc RO7062931 in verschiedenen Dosierungen und Dosierungsintervallen. Die Behandlung wurde gut vertragen, und es wurde eine dosisabhängige Senkung des HBsAg-Wertes beobachtet. Die größten durchschnittlichen Nadir-HBsAg-Reduktionen von 0,5 log IU/mL wurden mit dem wöchentlichen RO7062931-Dosierungsschema von 3 mg/kg beobachtet.
Zielgerichtet auf das HBV-Kernprotein
Eine andere Möglichkeit, das Virus zu hemmen, besteht darin, seine Komponentenproteine direkt anzugehen. Diese Strategie wurde in einer Studie mit 26 Patienten mit HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B angewandt, die nach einer durchschnittlichen Dauer von vier Jahren NRTI-Therapie virologisch unterdrückt waren. In der Studie wurden die Patienten zusätzlich zur Beibehaltung ihrer NRTI-Therapie randomisiert und erhielten entweder den neuartigen oralen HBV-Kerninhibitor ABI-H0731 (Assembly Biosciences, Inc.) 300 mg einmal täglich oder Placebo über 24 Wochen. In Woche 24 führte ABI-H0731 zu einer tieferen viralen Unterdrückung mit einem Anstieg des Prozentsatzes der Patienten mit einer HBV-DNA
Inducing immune responses to HBV
In den letzten Jahren wurde die Art und Weise, in der HBV die Mustererkennungsfähigkeiten des angeborenen Immunsystems umgehen kann, zunehmend erforscht. Die Förderung einer umfassenderen Immunreaktion auf das Virus ist ein weiterer möglicher Weg zur Bekämpfung der persistierenden Infektion. Diese Strategie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie untersucht, die die Wirksamkeit und Sicherheit einer 24-wöchigen Behandlung mit dem Toll-like-Rezeptor 8 (TLR8)-Agonisten Selgantolimod untersuchte. Neununddreißig viralsupprimierte Erwachsene mit chronischer HBV-Infektion erhielten 24 Wochen lang einmal wöchentlich oral 1,5 mg oder 3,0 mg Selgantolimod oder Placebo. Es wurden dosisproportionale Anstiege der Zytokine und Veränderungen bei NK-, DC- und CD8+ T-Zellen beobachtet. Die Behandlung war gut verträglich, und in Woche 48 hatten 5 % einen HBsAg-Verlust und 16 % der HBeAg-positiven Patienten einen HBeAg-Verlust erreicht.
„Die Entwicklung neuartiger Therapeutika für persistierende HBV-Infektionen ist derzeit eines der dynamischsten Gebiete in der Hepatologie“, sagte Dr. Tobias Böttler vom Universitätsklinikum Freiburg, Deutschland, und Mitglied des EASL Governing Board. „Mit so vielen verschiedenen Ansätzen, die vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf die HBsAg-Reduktion und sogar den HBsAg-Verlust zeigen, scheinen wir der Entwicklung einer funktionellen Heilung immer näher zu kommen.“
Über den International Liver Congress™
Dieser jährliche Kongress ist das Aushängeschild der EASL und zieht wissenschaftliche und medizinische Experten aus der ganzen Welt an, um sich über die neuesten Erkenntnisse in der Leberforschung zu informieren und klinische Erfahrungen auszutauschen. Die teilnehmenden Fachleute präsentieren, diskutieren und beschließen den neuesten Stand der Wissenschaft und Forschung in der Hepatologie und arbeiten daran, die Behandlung und das Management von Lebererkrankungen in der klinischen Praxis zu verbessern. In diesem Jahr wird der Kongress aufgrund der globalen Gesundheitssituation vollständig digital abgehalten. Der Digital International Liver Congress™ 2020 wird vom 27. bis 29. August 2020 stattfinden. Weitere Informationen zur Teilnahme und Anmeldung finden Sie unter https://ilc-congress.eu/.
Über die European Association for the Study of the Liver (EASL)
Seit ihrer Gründung im Jahr 1966 ist diese gemeinnützige Organisation auf über 4.500 Mitglieder aus der ganzen Welt angewachsen, darunter viele der führenden Hepatologen in Europa und darüber hinaus. Die EASL ist die führende Lebervereinigung in Europa, die sich zu einem bedeutenden europäischen Verband mit internationalem Einfluss entwickelt hat und eine beeindruckende Erfolgsbilanz bei der Förderung der Forschung auf dem Gebiet der Lebererkrankungen, der Unterstützung einer breiteren Ausbildung und der Förderung von Veränderungen in der europäischen Leberpolitik vorweisen kann.
Kontakt
Für weitere Informationen oder um mit einem Experten zu sprechen, wenden Sie sich bitte an Sean Deans in der ILC-Pressestelle unter:
– E-Mail: [email protected]
– Telefon: +44 (0) 1444 811099
Sitzungsdetails
Sitzungstitel: Allgemeine Sitzung II
Datum und Uhrzeit der Sitzung: Freitag, 28. August 2020, 13.30-13.45 Uhr
Vortragender: Edward Gane
Abstract: Kurzzeitige Behandlung mit der RNA-Interferenztherapie jnj-3989 führt zu einer anhaltenden Unterdrückung des Hepatitis-B-Oberflächenantigens bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, die eine Behandlung mit Nukleos(t)ide-Analoga erhalten
Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: Freitag, 28. August 2020, 11.00-11.15 Uhr
Vortragende: Man-Fung Yuen
Abstracts: Hemmung des Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigens (HBsAg) mit ISIS 505358 bei Patienten mit chronischer Hepatitis B (CHB), die ein stabiles Nukleos(t)ide-Analogon (NA)-Regime erhalten haben, und bei NA-naiven CHB-Patienten: randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie der Phase 2a
Sitzungstitel: Hepatitis B und D – Medikamentenentwicklung
Datum und Uhrzeit der Sitzung: Freitag, 28. August 2020, 11.15-11.30 Uhr
Vortragende: Edward Gane
Abstract: Preliminary safety and antiviral activity of VIR-2218, an X-targeting HBV RNAi therapeutic, in chronic hepatitis B patients
Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: Freitag, 28. August 2020, 11.30-11.45 Uhr
Vortragende: Man-Fung Yuen
Abstract: RO7062931 antisense oligonucleotide Phase 1 study demonstrates target engagement in patients with chronic hepatitis B on established nucleos(t)ide therapy
Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: Freitag, 28. August 2020, 11.45-12.00 Uhr
Vortragende: Scott Fung
Abstract: Antivirale Aktivität und Sicherheit des Hepatitis-B-Kerninhibitors ABI-H0731, verabreicht mit einem Nukleos(t)ide-Reverse-Transkriptase-Inhibitor bei Patienten mit HBeAg-negativer chronischer Hepatitis-B-Infektion
Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: Freitag, 28. August 2020, 12.00-12.15 Uhr
Vortragende: Edward Gane
Abstract: Efficacy and Safety of 24 Weeks Treatment with Oral TLR8 Agonist, Selgantolimod, in Virally-Suppressed Adult Patients with Chronic Hepatitis B: Eine Phase-2-Studie
Enthüllungen der Autoren
Scott Fung war als Berater für Assembly, Gilead und Spring Bank Pharmaceuticals tätig und hat von Gilead Honorare für Vorträge und Lehrtätigkeit erhalten.
Edward Gane ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von AbbVie, ALIGOS, Assembly Biosciences, Gilead Sciences, Janssen, Roche und VIR Bio. Außerdem ist er Mitglied des Rednerbüros von AbbVie, Gilead Sciences und Mylan.
Man-Fung Yuen war Berater für AbbVie, Arbutus Biopharma, Assembly Biosciences, Bristol Myers Squibb, Clear B Therapeutics, Dicerna Pharmaceuticals, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp and Dohme und Spring Bank Pharmaceuticals.
1. Liang TJ, et al. Gegenwärtige und zukünftige Therapien von Hepatitis B: From discovery to cure. Hepatology. 2015;62(6):1893-908.
2. Revill PA, et al. Meeting the challenge of eliminating chronic hepatitis B infection. Genes (Basel). 2019;10(4). pii: E260.
3. Yuen MF, et al. Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(2):152-66.
4. Ma Z, et al. Interaction between Hepatitis B Virus and Toll-Like Receptors: Current Status and Potential Therapeutic Use for Chronic Hepatitis B. Vaccines (Basel). 2018;6(1):6.