INTRODUCTION
Herzinsuffizienz ist in den Industrieländern eine häufige Ursache für Krankenhausaufenthalte und Todesfälle. Die Verbesserung der Diagnose und der Versorgung von Patienten mit diesem Syndrom könnte einen großen Einfluss auf die damit verbundene Sterblichkeit und die Gesundheitskosten haben. Vor diesem Hintergrund könnte die Kenntnis der Plasmakonzentrationen bestimmter natriuretischer Peptide für die Diagnose der Herzinsuffizienz sehr nützlich sein.1
Die endokrine Funktion des Herzens wurde vor über 20 Jahren mit der Entdeckung des atrialen natriuretischen Peptids (ANP) bestätigt. Dies führte schließlich zur Beschreibung einer Familie von Peptiden, die an der kardiovaskulären Homöostase beteiligt sind (die natriuretische Peptidfamilie), deren Mitglieder eine ähnliche Struktur, aber einen unterschiedlichen genetischen Ursprung haben. Diese Peptide fördern die Natriurese und Diurese, wirken als Vasodilatatoren und haben antimitogene Wirkungen auf das kardiovaskuläre Gewebe.2 Zwei Mitglieder dieser Familie, ANP und natriuretisches Hirnpeptid (BNP), werden vom Herzen hauptsächlich als Reaktion auf die Dehnung des Herzmuskels durch Volumenüberlastung oder als Reaktion auf Hypertrophie sezerniert.3 Die endokrinologisch aktiven C-terminalen Peptide – ANP und BNP – und ihre N-terminalen Prohormonfragmente können im Plasma gefunden werden.
Natriuretische Peptide sind auch als unabhängige Marker bei der Risikostratifizierung nützlich. Erhöhte Blutspiegel dieser Peptide wurden bei kongestiver Herzerkrankung und akutem Myokardinfarkt (AMI) festgestellt, was darauf hindeutet, dass sie in der Pathophysiologie dieser Erkrankungen eine Rolle spielen.4-6
Hoher Blutdruck betrifft mehr als die Hälfte der älteren Menschen, und die Prävalenz nimmt mit dem Alter weiter zu.7 Bluthochdruck geht mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer kongestiven Herzerkrankung einher, und Patienten mit Hypertrophie der linken Herzkammer oder chronischer Herzinsuffizienz haben ein wesentlich höheres Sterberisiko.8 Bluthochdruck erhöht auch das Risiko, einen zerebrovaskulären Unfall, eine koronare Herzkrankheit, eine Nierenerkrankung im Endstadium und den Tod zu erleiden.7 Die meisten Menschen wissen, dass es wichtig ist, ihren Blutdruck zu überwachen, aber nur wenige tun dies. Die mit diesem Problem verbundene Morbidität und Mortalität ist daher weiterhin hoch. Die Empfehlungen des Siebten Berichts des Gemeinsamen Nationalen Ausschusses für die Prävention, Erkennung, Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck und der WHO-Internationalen Gesellschaft für Bluthochdruck9 enthalten die neuesten Leitlinien für Hausärzte zur Kontrolle des Bluthochdrucks sowie Informationen über dessen Prävention, Erkennung, Bewertung und Behandlung. Ähnliche Informationen werden über die damit verbundene Morbidität bereitgestellt.
Erhöhte Plasmakonzentrationen des N-terminalen natriuretischen Peptids im Gehirn (NT-proBNP) werden mit erhöhtem Wandstress in Verbindung gebracht, und Bluthochdruck ist eine häufige Ursache für letzteren im linken Ventrikel (LV).10 In der vorliegenden Studie wurden die Plasmakonzentrationen von NT-proBNP bei Patienten mit und ohne Diagnose einer Herzinsuffizienz untersucht, um den Einfluss des Bluthochdrucks zu bewerten. Die Studienpopulation wurde aus Patienten mit Dyspnoe ausgewählt, da diese mit hoher Wahrscheinlichkeit an einer Herzinsuffizienz leiden, um den Nutzen von NT-proBNP bei der Diagnose dieses Syndroms in der Allgemeinbevölkerung zu bewerten.
PATIENTEN UND METHODEN
Untersuchte Population
Die Patienten wurden aus der Datenbank der PANES-Studie11 (Prevalencia de Angina de Pecho en España–Die Studie zur Häufigkeit von Angina in Spanien) rekrutiert. Die ausgewählten Patienten – alle mit Dyspnoe – stammten aus der Gemeinschaft Valencia (Ostspanien: Provinzen Castellón, Valencia und Alicante). Insgesamt 999 der in der Datenbank erfassten Patienten lebten in dieser Region, von denen 432 angaben, in gewissem Maße unter Atemnot zu leiden (nachdem sie eine ausführliche mündliche Erklärung der Symptome erhalten hatten). Alle 432 Patienten wurden ursprünglich an ihre jeweiligen Krankenhäuser überwiesen (insgesamt 10 waren an der Studie beteiligt), von denen sich 215 bereit erklärten, an der Studie teilzunehmen. Allen wurde Blut abgenommen, eine Echo-Doppler-Untersuchung durchgeführt und ein spezieller Fragebogen ausgefüllt, in dem gefragt wurde, ob bei ihnen jemals Bluthochdruck9 diagnostiziert worden war und welche Art von Medikamenten ihnen verschrieben worden war. Bei jedem Patienten wurde auch der Blutdruck gemessen (für spätere Berechnungen); diejenigen, die die Diagnosekriterien für Bluthochdruck erfüllten, wurden als hypertensiv eingestuft.
Das Studienprotokoll wurde von den entsprechenden Revisionsausschüssen oder den Ethikkommissionen der einzelnen Zentren genehmigt. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den Richtlinien für die klinische Praxis und den ethischen Standards für Experimente am Menschen gemäß der Erklärung von Helsinki durchgeführt. Alle Patienten gaben ihr schriftliches, informiertes Einverständnis zur Teilnahme an der Studie. Am Ende der Studie lagen für 202 Patienten vollständige Daten vor.
Die wichtigsten diagnostizierten kardiologischen Erkrankungen waren ischämische Herzerkrankungen (n=31), Herzklappenerkrankungen (n=7), dilatative Kardiomyopathie (n=3) und angeborene Herzerkrankungen (n=1). Bei 72 Patienten wurde Bluthochdruck diagnostiziert und behandelt (58 % mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern, 42 % mit Kalziumantagonisten, 32 % mit Diuretika und 11 % mit Betablockern). Von diesen Patienten erhielten 63,7 % eine Monotherapie, 33,4 % zwei und 2,9 % drei Medikamente. Darüber hinaus wurde die Funktionsklasse aller Patienten nach den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) bestimmt (Tabelle 1). Bei einunddreißig Patienten wurde ein Diabetes mellitus festgestellt, und bei 37 wurden andere Krankheiten diagnostiziert. Von den 202 Patienten, die die Studie abschlossen, waren 73 fettleibig (Body-Mass-Index >30 kg/m2).
Analyse der NT-proBNP-Spiegel
Blutproben (in EDTA) wurden durch Venenpunktion entnommen, nachdem die Patienten mindestens 30 Minuten in Rückenlage gelegen hatten. Die Proben wurden durch Zentrifugation in Eppendorf-Röhrchen in die einzelnen Fraktionen getrennt, bevor sie zur Analyse ins Labor gebracht wurden. Die NT-proBNP-Konzentration im EDTA-Plasma wurde in zweifacher Ausführung (und blind) durch eine immunoenzymatische In-vitro-Analyse mit einem ELISA-Kit (Roche Diagnostics) bestimmt;12 die Ergebnisse werden in pg/mL ausgedrückt (Messbereich 0-2069 pg/mL).
Echokardiographische Untersuchung
Dieser Teil der Studie wurde mit einer Reihe von Standard-Echokardiographiesystemen durchgeführt (die in den 10 teilnehmenden Krankenhäusern verfügbar waren). Alle waren mit 2,5-MHz-Schallköpfen ausgestattet. Die Bilder und die Doppler-Kurven wurden auf Videoband aufgezeichnet und zentral analysiert (blind für die Ergebnisse anderer Tests).
Alle zweidimensionalen Bilder, das Doppler-Spektrum und der Farbdoppler, wurden mit einem computergestützten System (EcoDat; Software Medicina S.A.) analysiert. Die Mittelwerte für jede Dopplervariable wurden für 4 Herzzyklen bei jedem Patienten berechnet.
Die Flussausbreitungsgeschwindigkeit der Mitralklappe (Vp) wurde wie zuvor beschrieben13 bestimmt, wobei ein Wert von 45 cm/s als Grenzwert für die Diagnose einer diastolischen Dysfunktion verwendet wurde. Die A- und E-Wellen der transmitralen Flussgeschwindigkeit wurden mittels gepulstem Doppler gemessen, und das E/A-Verhältnis wurde berechnet. Zur Berechnung der Ejektionsfraktion (EF) (100x(/enddiastolisches Volumen) wurde die Flächen-Längen-Methode verwendet. Der Cut-off-Punkt für eine systolische Dysfunktion wurde auf 50 % festgelegt.14 Die linksventrikuläre Masse wurde wie zuvor beschrieben bestimmt.15
Die Intraobserver- und Interobserver-Variabilität für Vp betrug 7,2±8,0 % bzw. 8,0±8,0 % (die absolute Differenz geteilt durch den Mittelwert aller Messungen).
Statistische Analyse
Die Ergebnisse werden als Mittelwerte ± Standardabweichung (SD) angegeben, mit Ausnahme der Ergebnisse für NT-proBNP (nicht symmetrische Verteilung), die als Median plus Bereich angegeben werden. Es wurden zwei Gruppen von Patienten unterschieden: solche mit und solche ohne Bluthochdruckdiagnose. Der Student-t-Test für unabhängige Stichproben wurde zum Vergleich kontinuierlicher, normalverteilter Variablen verwendet. Der exakte Fisher-Test wurde für den Vergleich qualitativer unabhängiger Variablen verwendet. Der Mann-Whitney-U-Test wurde zum Vergleich der NT-proBNP-Werte der hypertensiven und nicht-hypertensiven Patienten verwendet.
Wenn Patienten mit systolischer – und später diastolischer – Dysfunktion ausgeschlossen wurden, wurde wiederum der Mann-Whitney-U-Test zum Vergleich der NT-proBNP-Werte der hypertensiven und nicht-hypertensiven Patienten verwendet.
Alle statistischen Berechnungen wurden mit dem Statistical Package for the Social Sciences (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois) durchgeführt. Die Signifikanz wurde auf P
ERGEBNISSE
Für die Gesamtpopulation lagen die Mittelwerte für NT-proBNP, Vp, EF und den LV-Massenindex bei 88 (0-2586) pg/mL, 60±19 cm/s, 63±8% bzw. 112±47 g/m2.
Die Verteilung der Patienten mit der Diagnose eines Herzproblems auf die hypertensiven und nicht-hypertensiven Gruppen war wie folgt: ischämische Herzkrankheit – hypertensiv 48%, nicht-hypertensiv 52% -, Herzklappenerkrankung – hypertensiv 43%, nicht-hypertensiv 57% -, dilatative Kardiomyopathie – hypertensiv 33%, nicht-hypertensiv 67% -; bei einem Patienten mit hohem Blutdruck wurde eine angeborene Herzkrankheit diagnostiziert. Nach den klinischen und echokardiographischen Untersuchungen hatten 50 % der Patienten Dyspnoe nichtkardialen Ursprungs.
Patienten mit diagnostiziertem Bluthochdruck (n=72, Vp=58±19 cm/s, EF=64±9%, LV-Massenindex=127±45 g/m2) wiesen höhere NT-proBNP-Werte auf als Patienten mit normalem Blutdruck (n=130, Vp=61±9 cm/s, EF=63±8%, LV-Massenindex=105±47 g/m2): 123 pg/mL im Vergleich zu 77 pg/mL; P
Wenn Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion ausgeschlossen wurden (EF50%), und die hypertensiven und nicht-hypertensiven Patienten verglichen wurden (hypertensive Patienten: n=65, Vp=59±19 cm/s; nicht-hypertensive Patienten n=114, Vp=63±19 cm/s), wurden bei den Patienten mit Bluthochdruck erneut höhere NT-proBNP-Werte festgestellt (119 gegenüber 72 pg/mL bei nicht-hypertensiven Patienten; PP=NS).
Der Vergleich der NT-proBNP-Spiegel zwischen Hypertonikern und Nicht-Hypertonikern in Bezug auf die ätiologische Gruppe zeigte, dass Patienten ohne kardiologische Diagnose, aber mit Bluthochdruck (n=52) höhere NT-proBNP-Plasmaspiegel aufwiesen als Patienten mit normalem Blutdruck (n=108) (34 pg/mL im Vergleich zu 19 pg/mL; P P
Bei Patienten mit Herzklappenerkrankung (n=7) wurde bei Hypertonikern ein mittlerer NT-proBNP-Spiegel von 228 (125-316) pg/m festgestellt, während bei Patienten mit normalem Blutdruck 50 (28-84) pg/mL gemessen wurden (P P
Bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung (n=31) wurden keine signifikanten Unterschiede im NT-proBNP-Spiegel zwischen Hypertonikern und Nicht-Hypertonikern festgestellt.
Aufgrund der geringen Anzahl von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (n=3) konnten keine derartigen Vergleiche angestellt werden.
DISKUSSION
Das natriuretische Peptidsystem wird am aktivsten, wenn eine ventrikuläre Dysfunktion vorliegt. Kürzlich wurde bestätigt, dass von allen untersuchten Neurohormonen die kardialen natriuretischen Peptide die besten Prädiktoren für Morbidität und Mortalität bei AMI-Patienten (wenn sie in der subakuten Phase gemessen werden) und bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sind.2,16 Diese Peptide haben eine ausgezeichnete negative Vorhersagekraft, insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko. Ein Anstieg der BNP-Werte reicht aus, um weitere Tests zu rechtfertigen.2 Darüber hinaus sind die natriuretischen Peptide nützlich für die Therapiekontrolle und die Überwachung des Krankheitsverlaufs bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Sie können auch zur Risikostratifizierung in Bezug auf Herzinsuffizienz und Herzinfarkt eingesetzt werden.2,17 Hohe Plasmaspiegel von NT-proBNP werden auch mit einer erhöhten Wandbelastung (die direkt mit dem Ventrikeldruck zusammenhängt) in Verbindung gebracht – und Bluthochdruck ist eine häufige Ursache für eine erhöhte linksventrikuläre Wandbelastung.10 Bluthochdruck betrifft mehr als die Hälfte aller älteren Menschen, und seine Prävalenz nimmt mit dem Alter weiter zu.7 Da Herzinsuffizienz und Bluthochdruck häufig gemeinsam auftreten, wurden in dieser Studie die Plasmakonzentrationen von NT-proBNP in einer Population mit Dyspnoe untersucht; aufgrund der klinischen und epidemiologischen Bedeutung möglicher Befunde wurden Patienten mit und ohne Bluthochdruckdiagnose miteinander verglichen.
Die Ergebnisse zeigen, dass die NT-proBNP-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Bluthochdruck höher sind als bei Patienten ohne eine solche Diagnose. Die Verteilung der Patienten mit Herzerkrankungen auf die Gruppen der Hypertoniker und der Nicht-Hypertoniker war ähnlich. Da eine systolische Dysfunktion mit erhöhten NT-proBNP-Werten einhergeht,18 wurden diese Patienten in der zweiten Analysephase ausgeschlossen, und es zeigte sich, dass hypertensive Patienten immer noch hohe Peptidwerte aufwiesen. In einem dritten Schritt wurden die Patienten mit diastolischer Dysfunktion (eine weitere mögliche Ursache für hohe NT-proBNP-Spiegel – siehe Lubian et al.19) von der Analyse ausgeschlossen.13 Lubian et al.19 fanden erhöhte NT-proBNP-Spiegel bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion, aber normaler systolischer Funktion, aber die Unterschiede zwischen hypertensiven und nicht hypertensiven Patienten verschwanden. Dies zeigt, dass bei den vorliegenden Hypertonikern die Peptidspiegel aufgrund von Veränderungen der diastolischen Funktion ansteigen. Mit anderen Worten, die NT-proBNP-Spiegel bei Patienten mit Dyspnoe und Bluthochdruck steigen wahrscheinlich aufgrund einer diastolischen Dysfunktion an.20,21
Zur Beschreibung der diastolischen Dysfunktion werden viele Doppler-Indizes verwendet, aber in der vorliegenden Arbeit wurde ein Vp von 45 cm/s als Cut-off-Punkt für eine diastolische Dysfunktion verwendet (wie von García et al13 beschrieben). Im Gegensatz zu anderen Indizes ist die Vp eine bekannte Dopplervariable, die mit einer linksventrikulären diastolischen Dysfunktion assoziiert ist.22 Darüber hinaus spiegelt die Vp Veränderungen der Relaxation, Dehnbarkeit und Rigidität wider, und ihre Schwankungen treten gleichzeitig mit Veränderungen anderer Variablen auf (Tabelle 2). Außerdem erwiesen sich die Vp-Ergebnisse in der vorliegenden Arbeit als sehr reproduzierbar.
In Bezug auf die EF wurde der Wert von 50 % als Grenzwert für eine systolische Dysfunktion verwendet: In der Literatur wird ein Wert von 14 angegeben. Obwohl die ermittelte mittlere EF akzeptabel war, ist zu bedenken, dass nur etwa 50 % der Patienten Dyspnoe kardialen Ursprungs hatten und es nicht möglich war, die Angaben der übrigen Patienten zu bestätigen, wenn spezifische Tests (NYHA) durchgeführt wurden. Darüber hinaus wird die EF in der klinischen Praxis zwar als absoluter Wert verwendet (obwohl bei der Diagnose einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion ein Cut-off-Punkt gewählt werden muss), es besteht jedoch kein Zweifel daran, dass es sich um einen relativen Wert für jedes Herz handelt und dass eine geringe Verringerung der EF eines Patienten (im Vergleich zu früheren Messwerten) als systolische Dysfunktion interpretiert werden kann. In einer allgemeinen Population älterer Patienten (wie denjenigen der vorliegenden Studie) können sowohl Veränderungen der systolischen als auch der diastolischen Funktion auftreten. Dies könnte zu Veränderungen in der Schwere der Symptome führen, ohne dass sich dies in den Ruhe-EF-Werten widerspiegelt.23
Das zur Aufzeichnung der NT-proBNP-Werte verwendete Gerät war ein Gerät der ersten Generation, und die Ergebnisse zeigten einen breiten Bereich von 0-2586 pg/ml. Die untere Nachweisgrenze war möglicherweise nicht ausreichend empfindlich – daher die Messwerte von 0 pg/ml. Nichtsdestotrotz zeigen diese Ergebnisse, dass die Werte mit den gut validierten Doppler-Indizes übereinstimmen, und die statistische Analyse unterstützt die aus den Ergebnissen abgeleiteten Schlussfolgerungen. Die Werte eines Bereichs, der eine Gruppe in der allgemeinen Bevölkerung überlagert, würden bei einem einzelnen Patienten nicht existieren.
Bei nicht-hypertonischen Patienten mit einer EF>50 und einem Vp von >45 cm/s reichten die NT-proBNP-Werte von 0-997 pg/mL – ein höherer Wert als zu erwarten wäre. Dies könnte auf eine Mitral- oder Aortenregurgitation bei einigen Patienten zurückzuführen sein, die zwar noch eine gute ventrikuläre Funktion haben, aber ein erhöhtes linksventrikuläres Volumen aufweisen.24,25
Normalerweise hätte die statistische Analyse eine zweiseitige ANOVA sein sollen, bei der die Auswirkung des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins von Bluthochdruck auf das Auftreten einer systolischen oder diastolischen Dysfunktion untersucht worden wäre.26 Unter optimalen Bedingungen wären die erhaltenen Ergebnisse aussagekräftiger gewesen. Da die Verteilung jedoch nicht normal war, war eine zweiseitige ANOVA nicht möglich, und es wurde das oben beschriebene Verfahren gewählt.
Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass hypertensive Probanden in der Allgemeinbevölkerung höhere NT-proBNP-Werte aufweisen als solche mit normalem Blutdruck. Dieser Unterschied bleibt bestehen, wenn Patienten mit systolischer Dysfunktion aus der Analyse ausgeschlossen werden. Werden jedoch die Patienten mit Anzeichen sowohl einer systolischen als auch einer diastolischen Funktionsstörung herausgenommen, ergeben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Hypertonikern und Nicht-Hypertonikern. Die Tatsache, dass die NT-proBNP-Spiegel in der hypertensiven Population mit Dyspnoe höher waren (größtenteils aufgrund von Veränderungen der diastolischen Funktion), könnte zu Verwechslungen führen, die die Spezifität von NT-proBNP bei der Diagnose von Herzinsuffizienz verringern könnten. Diese Ergebnisse sollten in klinischen und epidemiologischen Studien berücksichtigt werden, in denen Patienten mit Herzinsuffizienz und Bluthochdruck untersucht werden. Die vorliegende Studie könnte als Grundlage für die Verwendung des NT-proBNP-Spiegels bei der Kontrolle der Behandlung und Überwachung von Patienten mit Bluthochdruck dienen.
Vollständiger englischer Text verfügbar unter: www.revespcardiol.org
ABKÜRZUNGEN
NT-proBNP: N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid.
PANES: Prevalence of Angina in Spain study (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV: linker Ventrikel.
Vp: Flussausbreitungsgeschwindigkeit der Mitralklappe.
EF: Ejektionsfraktion.
E/A: Verhältnis von E- zu A-Welle der transmitralen Flussrate.
Dieses Projekt wurde vom Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, Projekt FIS 01/0943 finanziert.