Abstract
Leukoplakie ist die häufigste potentiell bösartige Läsion der Mundhöhle und kann je nach klinischem Erscheinungsbild als homogen oder inhomogen eingestuft werden. Tabakkonsum und der Konsum von Areca-Nüssen, entweder allein oder in Kombination, sind die häufigsten Risikofaktoren für orale Leukoplakie, aber einige orale Leukoplakien sind idiopathisch. Einige Leukoplakien entstehen in Bereichen von präkanzerisiertem oralen Epithel, in denen sich die Keratinozyten in verschiedenen Stadien der zytogenetischen Transformation befinden können. Leukoplakien können sich auf unvorhersehbare Weise zurückbilden, stabil bleiben oder sich zu einem Karzinom entwickeln. Ein größeres Risiko für eine karzinomatöse Transformation besteht bei idiopathischen Leukoplakien, bei nicht homogenen Leukoplakien, bei Leukoplakien, die den Mundboden betreffen; der ventrolateralen Oberfläche der Zunge und des retromolaren Oberkiefers sowie des angrenzenden weichen Gaumens (zusammenfassend als Hochrisikostellen bezeichnet), von Leukoplakie mit hochgradiger epithelialer Dysplasie und von Leukoplakie, bei der die Keratinozyten zytogenetische Veränderungen aufweisen, die mit einer karzinomatösen Transformation einhergehen. Obwohl ein gewisser Zusammenhang zwischen humanen Papillomaviren (HPV) und oraler Leukoplakie zu bestehen scheint, gibt es nur wenige Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen HPV-Infektion und oraler Leukoplakie oder zwischen HPV-infizierten leukoplakischen Keratinozyten und ihrer karzinomatösen Transformation.
1. Einleitung
Leukoplakie ist die häufigste potentiell bösartige Läsion der Mundhöhle. Leukoplakie ist ein Begriff, der „eine weiße Läsion der Mundschleimhaut beschreibt, die klinisch oder mikroskopisch nicht als eine andere definierte orale Krankheitsentität charakterisiert werden kann“ . Auf einem Workshop der Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Jahr 2005 wurde empfohlen, die orale Leukoplakie als „eine weiße Plaque mit fragwürdigem Risiko zu definieren, nachdem (andere) bekannte Krankheiten oder Störungen, die kein erhöhtes Krebsrisiko mit sich bringen, ausgeschlossen wurden“. Die orale Leukoplakie muss von anderen überwiegend weißen keratotischen Läsionen wie der Reibungskeratose und der Stomatitis nicotina unterschieden werden, die kein bösartiges Potenzial haben.
Ungefähr 70-90 % der oralen Leukoplakien stehen im Zusammenhang mit dem Rauchen und dem Konsum von Areca-Nüssen, entweder allein oder in Kombination, und es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Häufigkeit und der Dauer des Zigaretten-, Pfeifen- oder Zigarrenrauchens und der Prävalenz der oralen Leukoplakie. Die Faktoren, die bei der Entstehung der idiopathischen Leukoplakie eine Rolle spielen, sind nicht bekannt.
Es ist jedoch möglich, dass eine Infektion des oralen Epithels mit dem humanen Papillomavirus (HPV) und übermäßiger Alkoholkonsum mit oraler Leukoplakie in Verbindung gebracht werden können, aber es gibt kaum Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zwischen einer HPV-Infektion oder Alkohol und oraler Leukoplakie.
Es wurde vorgeschlagen, dass die endgültige Diagnose einer oralen Leukoplakie durch den histopathologischen Ausschluss anderer keratotischer oraler Läsionen, die als spezifische Entitäten anerkannt sind, und durch den Ausschluss anderer ätiologischer Agenzien als Tabak-/Areanusskonsum gestellt werden muss.
Nach Ansicht der Autoren sind diese Kriterien unrealistisch einschränkend, da sie die mögliche Rolle von HPV, Alkohol, chronischen Entzündungen und geringgradigen chronischen Reibungstraumen bei der Pathogenese oraler Leukoplakien außer Acht lassen. Unter Bezugnahme auf die obige WHO-Definition von 2005 ist es schwer zu verstehen, wie eine solche Definition eine nützliche Verbreitung finden könnte, da sie so „exklusiv“ ist, dass sie keine rationale Anleitung für die alltägliche Diagnose der oralen Leukoplakie bietet.
2. Orale Leukoplakie: Klinische Aspekte
Nach ihrem klinischen Erscheinungsbild lassen sich orale Leukoplakien in zwei klinische Haupttypen einteilen: homogene und nicht-homogene. Beide Typen können als isolierte Läsion oder als multiple Läsionen auftreten. Die Größe der leukoplakischen Läsion kann von einigen Millimetern bis zu mehreren Zentimetern variieren.
Die homogene Leukoplakie ist eine einheitlich weiße, flache Plaque mit glatter oder relativ glatter Oberfläche; die nicht homogene Leukoplakie kann knotig oder verrukös sein und eine faltige oder geriffelte Oberfläche aufweisen oder eine Vermischung von weißen und roten Bereichen sein, die als Erythroleukoplakie bezeichnet wird.
Das klinische Erscheinungsbild der oralen Leukoplakie kann sich im Laufe der Zeit verändern. Einige homogene Läsionen können größer oder inhomogen werden, aber die meisten oralen Leukoplakien bleiben stabil oder bilden sich zurück, während einige wenige eine karzinomatöse Transformation durchlaufen.
Orale Erythroplakien bergen von allen präkanzerösen oralen Läsionen die größte Gefahr einer malignen Transformation. Sie hat ein samtig-rotes Aussehen, und etwa 50 % aller Erythroplakien sind zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Plattenepithelkarzinome. Die erythroplakische Komponente der oralen Erythroleukoplakie ist mit der Erythroplakie identisch.
Die proliferative verruköse Leukoplakie, die entweder als klinischer Subtyp der inhomogenen oralen Leukoplakie oder als eigenständige klinische Entität angesehen wird, ist nicht stark mit dem Rauchen assoziiert, zeichnet sich durch multiple leukoplakische Läsionen aus, die weite Bereiche des oralen Epithels betreffen, und kann entweder zu einem verrukösen Karzinom oder zu einem Plattenepithelkarzinom fortschreiten. In den meisten Fällen wird die proliferative verruköse Leukoplakie erst spät in ihrem Verlauf erkannt, da sie im Anfangsstadium mit einer isolierten Leukoplakie identisch ist.
3. Epidemiologie der oralen Leukoplakie
Die Daten aus epidemiologischen Studien über orale Leukoplakie sind uneinheitlich, was wahrscheinlich auf Unterschiede bei den Kriterien für die Fallauswahl (Erhebungen von Haus zu Haus, Erhebungen in Krankenhäusern, Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit und Tabakkonsum) und bei der Methodik (Diagnosekriterien, Dauer der Nachbeobachtung und die Frage, ob die Leukoplakie zuvor behandelt wurde oder nicht) zurückzuführen ist.
Schätzungen der weltweiten Prävalenz der oralen Leukoplakie reichen von 0,5 % bis 3,46 % und der Raten der karzinomatösen Transformation der oralen Leukoplakie von 0,7 % bis 2,9 %. Die orale Leukoplakie ist in Indien, wo geraucht und Tabak und Areca-Nüsse gekaut werden, weiter verbreitet als anderswo.
Die orale Leukoplakie wird in der Regel im mittleren Alter diagnostiziert, und ihre Prävalenz steigt mit dem Alter. Etwa 10 % der oralen Leukoplakien sind idiopathisch, und der größte Teil der übrigen 90 % steht in Zusammenhang mit dem Konsum von Tabak/Areka-Nüssen. Männer sind häufiger betroffen als Frauen, was wahrscheinlich auf den häufigeren Tabakkonsum bei Männern zurückzuführen ist. Die Wangenschleimhaut ist in 25 % der Fälle betroffen, die Unterkiefergingiva in 20 %, die Zunge in 10 %, der Mundboden in 10 %, und andere orale Stellen machen den Rest aus.
Die Literatur über den Zusammenhang zwischen Rasse und oraler Leukoplakie ist spärlich. In einer südafrikanischen Studie mit archiviertem histopathologischem Material waren 86 % der oralen Leukoplakien von Weißen, 9 % von Schwarzen und 5 % von Asiaten, obwohl die große Mehrheit der Südafrikaner schwarz ist. Dies ist nicht leicht zu erklären. In Anbetracht der Tatsache, dass sich die Studie auf histopathologisches Material bezog, könnte eine Erklärung darin liegen, dass Schwarze dazu neigen, eine medizinische Behandlung so lange hinauszuzögern, bis die Leukoplakie bereits eine karzinomatöse Umwandlung durchlaufen hat, wodurch die Statistik zu Ungunsten der Leukoplakie verzerrt wird, oder darin, dass Schwarze in Südafrika möglicherweise weniger rauchen als Weiße.
4. epitheliale Dysplasie und orale Leukoplakie
Die gemeldete Prävalenz epithelialer Dysplasie bei oraler Leukoplakie liegt zwischen 5% und 25%. Dysplasie ist bei inhomogener Leukoplakie häufiger als bei homogener Leukoplakie, und es ist wahrscheinlich, dass Dysplasie der histopathologische Ausdruck von genomischen und molekularen Veränderungen in einem Bereich von Keratinozyten ist.
Das Vorhandensein einer epithelialen Dysplasie ist ein Marker für das maligne Potenzial einer oralen Leukoplakie, und das Risiko einer einzelnen leukoplakischen Läsion, sich zu einem Karzinom zu entwickeln, steigt mit der Zunahme des Grades der epithelialen Dysplasie .
Einige dysplastische orale Leukoplakien können jedoch stabil bleiben oder sich sogar zurückbilden, während einige orale Leukoplakien ohne epitheliale Dysplasie tatsächlich zu einem Karzinom fortschreiten können. In einer Studie entwickelten sich 36 % der dysplastischen oralen Leukoplakien zu Plattenepithelkarzinomen, aber auch ein beträchtlicher Anteil von 16 % der oralen Leukoplakien ohne epitheliale Dysplasie zum Zeitpunkt der ersten Biopsie entwickelte sich zu einem Karzinom. Das Risiko einer Progression zum Karzinom ist bei Leukoplakien mit mäßiger und schwerer Dysplasie schätzungsweise doppelt so hoch wie bei oralen Leukoplakien mit einfacher Epithelhyperplasie oder mit leichter Dysplasie .
Die Behandlung dysplastischer oraler Leukoplakien durch Exzision, Laser- oder Kryochirurgie oder durch topische oder systemische Chemotherapie beseitigt weder das Risiko eines Rückfalls oder Rezidivs noch das Risiko einer karzinomatösen Transformation . Die geschätzte Rezidivrate der oralen Leukoplakie kann bis zu 30 % betragen, und an 12 % der behandelten Leukoplakiestellen entwickelt sich ein Plattenepithelkarzinom. In einer Studie, die das Muster der karzinomatösen Transformation von oraler Leukoplakie und oraler Erythroplakie untersuchte, entwickelten sich 36 % der Karzinome an derselben Stelle, 49 % an angrenzenden Stellen und 15 % an oralen Stellen, die von den vorher bestehenden Läsionen entfernt waren.
Aus diesen Daten geht hervor, dass einige Fälle von behandelter oraler Leukoplakie unvorhersehbar dazu bestimmt sind, zu rezidivieren oder eine karzinomatöse Transformation zu durchlaufen, und dass noch keine diagnostischen Methoden (klinisch, histologisch oder molekular) zur Verfügung stehen, um diese Fälle sicher zu identifizieren.
Epitheliale Dysplasie bei oraler Leukoplakie ist ein nützlicher Marker für das Risiko einer karzinomatösen Transformation und ein wichtiger Leitfaden für das klinische Management . Da die Dysplasie jedoch über lange Zeiträume stabil bleiben kann, lässt sie sich nicht mit Sicherheit als Prädiktor für eine karzinomatöse Transformation verwenden. Da die histologische Einstufung von Epitheldysplasien in hohem Maße subjektiv ist und eine geringe inter- und intrapersonelle Reproduzierbarkeit aufweist und eine Inzisionsbiopsie nicht repräsentativ für die gesamte Läsion sein kann, muss ein histopathologischer Bericht über einen beliebigen Grad von Epitheldysplasie oder das Fehlen von Epitheldysplasie mit Vorsicht betrachtet werden.
5. Der natürliche Verlauf und das bösartige Potential der oralen Leukoplakie
Die Entwicklung der oralen Leukoplakie zum Karzinom ist nicht vorhersehbar, aber mit einem geschätzten Gesamtrisiko von weniger als 2 % pro Jahr relativ selten; wenn es zu einer Entwicklung kommt, kann diese einige Monate oder viele Jahre dauern. Die karzinomatöse Transformation der oralen Leukoplakie ist nicht vorhersehbar mit dem Tabakrauchen verbunden, und die Häufigkeit der karzinomatösen Transformation der idiopathischen Leukoplakie ist höher als die der tabakassoziierten Leukoplakie.
In Populationen, in denen Rauchen, der Gebrauch von rauchlosem Tabak, Rückwärtsrauchen und der Gebrauch von Areca-Nüssen sehr weit verbreitet sind, entstehen die meisten Plattenepithelkarzinome aus bereits bestehenden Leukoplakien, während in Populationen mit einer geringeren Prävalenz dieser Gewohnheiten die meisten Plattenepithelkarzinome de novo in normal aussehendem Epithel entstehen. Es wurde vermutet, dass Plattenepithelkarzinome, die de novo entstehen, in der Regel einen aggressiveren Verlauf nehmen und eine ungünstigere Prognose haben als Plattenepithelkarzinome, die aus einer bereits bestehenden Leukoplakie entstehen, aber eine neuere Studie hat kaum Unterschiede aufgezeigt. Manchmal entstehen Plattenepithelkarzinome de novo in unmittelbarer Nachbarschaft zu oralen Leukoplakien.
Bei inhomogenen Leukoplakien ist das Risiko einer karzinomatösen Transformation größer (20-25 %) als bei homogenen Leukoplakien (0,6-5 %). Die meisten Leukoplakien bleiben entweder stabil oder bilden sich zurück. Wird jedoch die proliferative verruköse Leukoplakie als eigenständige Entität betrachtet, entwickeln sich die meisten dieser Fälle zu einem Karzinom .
Die Progressionsraten von großen oralen Leukoplakien (>5 mm) und von Leukoplakien an Stellen im Mund, die bekanntermaßen das größte Risiko für die Entwicklung eines Karzinoms aufweisen (Mundboden, ventrolaterale Oberfläche der Zunge und retromolare/weiche Gaumenregion des Oberkiefers), sind höher als bei kleineren Leukoplakien oder bei Leukoplakien an anderen Stellen im Mund. Das erhöhte Risiko einer karzinomatösen Transformation von oralen Leukoplakien an Hochrisikostellen ist nicht ausschließlich vom Grad der Dysplasie abhängig. Es hängt auch von noch nicht definierten Merkmalen der Leukoplakie ab, da die Rate der karzinomatösen Umwandlung dysplastischer Leukoplakien an Hochrisikostellen höher ist als die Rate der Umwandlung ebenso dysplastischer Leukoplakien an anderen Stellen.
Es gibt Hinweise, die eindeutig darauf hindeuten, dass einige Leukoplakien aus zytogenetisch veränderten, transformierten Keratinozyten innerhalb von Feldern des präkanzerisierten oralen Epithels entstehen. Keratinozyten der oralen Leukoplakie weisen zytogenetische Veränderungen auf, darunter Veränderungen im Tumorsuppressorgen p53, Abweichungen in ihrem DNA-Gehalt und Verlust der Heterozygotie (LoH) in chromosomalen Regionen von Tumorsuppressorgenen. LoH an 3p oder 9p tritt häufig in Keratinozyten der oralen Leukoplakie auf und ist mit der karzinomatösen Transformation dieser Läsionen verbunden. Zusätzliche zytogenetische Veränderungen der Keratinozyten im oben erwähnten präkanzerisierten Bereich können zur Entwicklung einer oder mehrerer Keratinozyten führen, die einen vollständigen Satz zytogenetischer Veränderungen eines kanzerösen Phänotyps enthalten, und zur anschließenden Entwicklung eines Plattenepithelkarzinoms führen.
Einige präkanzeröse orale Leukoplakien, bei denen zytogenetische Veränderungen in den Keratinozyten nicht nachgewiesen werden können, durchlaufen jedoch dennoch eine kanzeromatöse Transformation . Die pathogenen Mechanismen, die die fortschreitende Umwandlung dieser Keratinozyten in karzinomatöse Zellen bewirken, sind noch nicht geklärt. Die meisten oralen Leukoplakien sind von Natur aus gutartig und bleiben stabil oder bilden sich zurück. Diese Leukoplakien haben wahrscheinlich eine andere Ätiopathogenese als präkanzeröse Leukoplakien und weisen wahrscheinlich nicht die zytogenetischen Merkmale präkanzeröser Leukoplakien auf. Sicher ist jedoch, dass Leukoplakien mit malignem Potenzial und solche ohne malignes Potenzial klinisch nicht unterschieden werden können.
6. Humane Papillomaviren und orale Leukoplakie
Humane Papillomaviren (HPV) sind strikt epitheliotrop und infizieren je nach Genotyp entweder kutanes oder mukosales Plattenepithel. Diejenigen, die Schleimhautepithel infizieren, wurden aufgrund ihrer epidemiologischen Assoziation mit Gebärmutterhalskrebs in Hochrisikotypen (z. B. HPV-16, 18, 31, 33 und 35) oder in Niedrigrisikotypen (HPV-6, 11, 13 und 32) eingeteilt. Diese Kategorien wurden allgemein für Studien über die onkogene Bedeutung von HPV-Infektionen in allen anatomischen Regionen des oberen Aerodigestivtrakts übernommen.
HPV-Genotypen mit niedrigem Risiko wurden in die Pathogenese der gutartigen oralen proliferativen Epithelläsionen, des Plattenepithelpapilloms, der gewöhnlichen Warze (verrucous vulgaris), des Condyloma acuminatum und der fokalen Epithelhyperplasie (Heck-Krankheit) einbezogen, während Hochrisikotypen mit präkanzerösen und kanzerösen oralen und oropharyngealen Epithelläsionen in Verbindung gebracht wurden.
Die gemeldete Prävalenz von HPV-Infektionen bei präkanzerösen und kanzerösen Läsionen der Mundhöhle schwankt extrem und reicht von 0 % bis 100 %. Dies ist auf Unterschiede bei der Probenahme und den HPV-Nachweisverfahren, auf Unterschiede bei der ethnischen Zugehörigkeit, der geografischen Lage und der Stichprobengröße der untersuchten Personen sowie auf die unangemessene Gruppierung verschiedener Läsionen an unterschiedlichen anatomischen Stellen der Schleimhaut des oberen Aerodigestivtrakts zurückzuführen.
In vielen Studien, die den Zusammenhang zwischen HPV und Plattenepithelkarzinomen der Schleimhaut des oberen Aerodigestivtrakts untersuchten, wurden PCR-Techniken zum Nachweis von HPV-DNA verwendet, ohne dass auch die DNA-Viruslast quantifiziert wurde. Mit der PCR können extrem kleine DNA-Fragmente nachgewiesen werden, die entweder eine Kontamination der Probe oder eine biologisch unbedeutende HPV-Infektion darstellen können. Über diese Befunde wurde berichtet, als ob sie pathogenetisch signifikant wären.
Ob es sich dabei um legitime Befunde handelt oder um das Ergebnis von Ungereimtheiten und Fehlern in der Methodik, mehrere HPV-Genotypen wurden in präkanzerösen oralen Läsionen nachgewiesen. Hochrisiko-HPV-Genotypen, insbesondere HPV-16, sind Berichten zufolge bei oralen Leukoplakien, einschließlich proliferativer verruköser Leukoplakie, am häufigsten anzutreffen. In anderen Berichten werden eher HPV-Genotypen mit niedrigem Risiko als solche mit hohem Risiko bei oraler Leukoplakie genannt, und wieder andere behaupten, dass orale Leukoplakie mit einer Vielzahl von HPV-Genotypen koinfiziert ist. In einer Meta-Analyse von Daten aus 94 Studien mit insgesamt 4580 Proben stellten Miller und Johnstone fest, dass die Wahrscheinlichkeit, HPV in präkanzerösen oralen Läsionen nachzuweisen, zwei- bis dreimal und in oralen Plattenepithelkarzinomen vier- bis fünfmal höher ist als in normaler Mundschleimhaut. Die Prävalenz von HPV in normaler Mundschleimhaut, in nicht-dysplastischen Leukoplakien, in dysplastischen Leukoplakien und in anderen präkanzerösen intraepithelialen oralen Neoplasien sowie in oralen Plattenepithelkarzinomen liegt wahrscheinlich bei 10 %, 20,2 %, 26,2 % bzw. 46,5 %.
Dies deutet darauf hin, dass ein gewisser Zusammenhang zwischen HPV-Infektion und präkanzerösen und kanzerösen oralen Läsionen bestehen könnte. Da die E6- und E7-Onkoproteine von Hochrisiko-HPV-Genotypen in der Lage sind, durch Inaktivierung der zellulären p53- und Rb-Tumorsuppressorwege eine karzinomatöse Transformation infizierter Keratinozyten zu bewirken, könnten HPV bei einigen HPV-infizierten präkanzerösen und karzinogenen epithelialen Neoplasien entweder eine onkogene oder eine co-onkogene Rolle spielen.
Tatsächlich wurde festgestellt, dass HPV-16 in erster Linie mit Plattenepithelkarzinomen der Gaumenmandeln bei einer Untergruppe von Personen in Verbindung gebracht wird, die jünger sind, weniger Tabak konsumieren, ein risikoreicheres Sexualverhalten haben (große Anzahl von Sexualpartnern im Leben und Oral-/Genitalsex), höhere HPV-16-Serumantikörpertiter aufweisen und eine bessere krankheitsfreie Überlebensrate und eine bessere Gesamtüberlebensrate haben als Personen mit HPV-zytonegativen Plattenepithelkarzinomen des Oropharynx. Die Zellen des HPV-zytopositiven Oropharynxkarzinoms bei diesen Patienten weisen ein anderes molekulares Profil auf. Die Zellen von Plattenepithelkarzinomen, die ursächlich mit HPV in Verbindung gebracht werden, exprimieren E6/E7-Onkoproteine. Sie weisen häufig eine virale Integration in das zelluläre Genom auf und verfügen über ein intaktes E6-Gen. Sie weisen eine hohe Viruslast, eine reduzierte Expression von Rb-Proteinen, eine funktionelle Überexpression von p16 INK4A, ein nicht mutiertes p53-Gen und selten einen Verlust der Heterozygotie (LoH) an den chromosomalen Loci 3p, 9p und 17p auf. Im Gegensatz dazu sind HPV-zytonegative Plattenepithelkarzinome des Oropharynx durch Mutationen des p53-Gens, durch häufigen LoH an den Loci 3p, 9p und 17p, durch verringerte Spiegel von p16INK4A und durch normale oder erhöhte Spiegel von Rb-Proteinen gekennzeichnet.
Rezente Meta-Analysen und umfassende Studien zeigen wenig oder keinen kausalen Zusammenhang zwischen HPV und oralen Plattenepithelkarzinomen im Gegensatz zu dem starken Zusammenhang zwischen HPV und Plattenepithelkarzinomen des Oropharynx. HPV-16-zytopositive orale Plattenepithelkarzinome zeichnen sich durch eine niedrige Viruslast und eine seltene virale Integration aus, und die Krebszellen enthalten nur selten aktive transkriptionelle E6/E7-mRNA. Es ist jedoch möglich, dass in HPV-zytopositiven oralen Plattenepithelkarzinomen, die keine E6/E7-mRNA exprimieren, E6/E7-Onkoproteine an der anfänglichen Transformation beteiligt waren oder eine ergänzende Rolle spielten, dann aber ausliefen .
Mit dem Oropharynxkarzinom als Modell ist ein kausaler Zusammenhang zwischen HPV und Krebsentstehung im oralen Epithel wahrscheinlich, wenn die Zellen der Läsion HPV-DNA enthalten, die E6- und/oder E7-mRNA exprimiert, wenn es eine virale Integration in das zelluläre Genom gibt und wenn eine hohe Viruslast (>1 Kopien pro Zelle) vorhanden ist. Eine begrenzte biologische Bedeutung des Virus für den Transformationsprozess lässt sich ableiten, wenn die Kopienzahl gering ist (<1 Kopie pro Zelle) oder wenn keine Transkriptionsaktivität der E6- und/oder E7-mRNA vorhanden ist. Obwohl die Integration von HPV-DNA in das zelluläre Genom ein starkes Indiz für das onkogene Potenzial des Virus ist, konnte gezeigt werden, dass die Transkription von HPV-16 E6/E7 mRNA in Oropharynxkarzinomen ohne Integration der viralen DNA erfolgt, da das Virus in einer episomalen Form vorliegt.
Es ist bekannt, dass nicht-homogene Leukoplakien häufiger eine maligne Transformation durchlaufen als homogene Leukoplakien, doch scheint HPV häufiger in homogenen als in nicht-homogenen Leukoplakien gefunden zu werden. Dennoch ist die Rolle von HPV in der Pathogenese oraler Leukoplakien und bei der Entwicklung zum Karzinom unklar, da die Viruslast in HPV-zytopositiven präkanzerösen und kanzerösen oralen Läsionen gering ist und eine virale Integration nur selten gefunden wird. Es ist möglich, dass die HPV-DNA in oraler Leukoplakie und in oralen Plattenepithelkarzinomen onkogen unbedeutend ist. Alternativ könnte das HPV Keratinozyten superinfiziert haben, die bereits anfänglich transformiert waren, und so additiv oder synergistisch spätere Transformationsstadien fördern.
Wenig ist über die E6- und E7-Proteine von Niedrigrisiko-HPV bekannt, weder im Hinblick auf ihre Rolle in der Pathogenese von HPV-infizierten oralen Leukoplakien noch im Hinblick auf ihre Rolle bei der karzinomatösen Transformation einiger Leukoplakien. Es ist möglich, dass E6- und E7-Proteine von HPV-Typen mit niedrigem Risiko, die in oralen Leukoplakien gefunden werden, wie bei anderen HPV-assoziierten benignen proliferativen oralen Epithelläsionen suprabasale postmitotische infizierte Keratinozyten dazu anregen, erneut in die S-Phase des Zellzyklus einzutreten, was zu epithelialer Proliferation und gestörter Reifung führt, ohne die genomische Instabilität zu verursachen, die möglicherweise mit einer nachfolgenden Zelltransformation einhergeht. Dieser Mechanismus könnte für die Entwicklung der Leukoplakie mitbestimmend sein, aber es gibt keine konkreten Beweise dafür.
7. Behandlung
Da die orale Leukoplakie potentiell bösartig ist und einige Leukoplakien unvorhersehbar zum Karzinom fortschreiten, sollten idealerweise alle oralen Leukoplakien behandelt werden. Bei zwei oder drei zugänglichen, umschriebenen Läsionen ist die Behandlung der Wahl die chirurgische Exzision. Bei multiplen oder großen Leukoplakien, bei denen eine chirurgische Behandlung nicht praktikabel ist, weil sie zu inakzeptablen Deformierungen oder funktionellen Behinderungen führen würde, kann die Behandlung durch Kryochirurgie, Laserchirurgie oder durch die Anwendung von topischem Bleomycin erfolgen. Unabhängig von der Ausdehnung der Läsion oder der Behandlungsmethode kommt es jedoch in bis zu 30 % der behandelten Fälle zu einem Wiederauftreten von Leukoplakien, und die Behandlung kann das Fortschreiten einiger Leukoplakien zu Plattenepithelkarzinomen nicht verhindern.
Diopathische Leukoplakie, inhomogene Leukoplakie, Leukoplakie an oralen Hochrisikostellen und Leukoplakie mit mäßigen oder schweren Graden epithelialer Dysplasie und insbesondere Leukoplakien, bei denen eine Kombination dieser Faktoren das Risiko einer karzinomatösen Transformation beeinflusst, sollten aggressiv behandelt werden. Jegliche Veränderungen in Farbe, Textur oder Größe sowie das Auftreten zusätzlicher Leukoplakien an neuen oralen Stellen sind Vorwarnungen für die Möglichkeit einer karzinomatösen Transformation.
8. Zusammenfassung
Leukoplakie ist die häufigste potenziell bösartige Läsion im Mund. Sie kann sich unvorhersehbar zurückbilden, stabil bleiben oder eine karzinomatöse Transformation durchlaufen. Diejenigen Leukoplakien, die eine karzinomatöse Entwicklung durchlaufen, entstehen höchstwahrscheinlich innerhalb eines präkanzerisierten Epithelfeldes, das aus Keratinozyten in verschiedenen Stadien der zytogenetischen Transformation besteht. Dies könnte die hohe Rezidivrate bei oralen Leukoplakien trotz Behandlung erklären und warum einige Leukoplakien zu Karzinomen fortschreiten.
Viele Studien haben über das Vorhandensein von HPV-DNA in oralen Leukoplakien berichtet. Es gibt jedoch nicht genügend Beweise, um einen zufälligen Zusammenhang zwischen HPV und der Entwicklung oraler Leukoplakien oder zwischen HPV und dem Fortschreiten oraler Leukoplakien zu Karzinomen nachzuweisen. Die Art des Zusammenhangs zwischen HPV-Infektion und oraler Leukoplakie ist noch nicht bekannt.