Faktoren, die die Anwendung pharmakogenetischer Entdeckungen in der Patientenversorgung beeinflussen
Viele Faktoren können die Anwendung pharmakogenetischer Entdeckungen in der Patientenversorgung beeinflussen. Dazu gehören die Mechanismen zur Einführung eines pharmakogenetischen Tests in die klinische Praxis, die Durchführungszeit, die Kosten, die Erstattungsfähigkeit und die Interpretation eines Tests.
Testregulierung
Es gibt zwei Mechanismen, mit denen ein pharmakogenetischer Test in die klinische Praxis eingeführt werden kann. Beim ersten Mechanismus reguliert die FDA In-vitro-Diagnostika (IVDs) oder Testkits, die von den Herstellern produziert, verpackt und mit allen für die Durchführung des Tests erforderlichen Bestandteilen und Anweisungen verkauft werden. In Tabelle 6 sind pharmakogenetische Tests aufgeführt, die von der FDA als IVD für den klinischen Gebrauch zugelassen wurden.
Beim zweiten Verfahren entwickelt ein einzelnes klinisches Labor einen Test und bietet ihn an. Diese so genannten „hausgemachten“ Tests machen die große Mehrheit der mehr als 1300 Gentests aus, die für den klinischen Gebrauch zur Verfügung stehen. Für diese Tests ist keine FDA-Zulassung erforderlich. Stattdessen wird die Qualität der Tests in den klinischen Labors durch das Clinical Laboratory Improvement Amendment von 1988 (CLIA) geregelt. Sowohl die Centers for Medicare and Medicaid Services als auch die Centers for Disease Control and Prevention sind für die Gewährleistung der Qualität der klinischen Labors zuständig. Gemäß CLIA müssen klinische Laboratorien, die Tests durchführen, die als mäßig bis hochkomplex eingestuft werden, an einem Eignungsprüfungsprogramm teilnehmen, um eine hohe Qualität der Tests zu gewährleisten. Obwohl Gentests, einschließlich pharmakogenetischer Tests, als mäßig oder hoch komplex eingestuft werden, müssen Labors, die Gentests durchführen, derzeit nicht an einem Eignungsprüfungsprogramm teilnehmen. Daher ist es wichtig, die pharmakogenetischen Tests, wann immer möglich, von einem zuverlässigen und erfahrenen Labor durchführen zu lassen.
Testverfügbarkeit, Kosten und Kostenerstattung
Trotz der technologischen Verbesserung der pharmakogenetischen Tests, mit denen mehrere Loci in kurzer Zeit genotypisiert werden können, schränkt die Testverfügbarkeit die Anwendung der pharmakogenetischen Entdeckungen auf die Patientenversorgung ein. Eine kürzlich durchgeführte Umfrage ergab, dass nur 8 % der US-amerikanischen Labors pharmakogenetische Tests anbieten. In Tabelle 7 sind einige der klinischen Labors aufgeführt, die pharmakogenetische Tests für den klinischen Gebrauch anbieten. Die begrenzte Verfügbarkeit von Tests beeinflusst auch die Bearbeitungszeit für Testergebnisse. Die Durchlaufzeit für die Ergebnisse eines pharmakogenetischen Tests, der in einem hauseigenen Labor durchgeführt wird, kann innerhalb eines Tages liegen, da die Durchführung des Tests selbst in der Regel nur zwei bis sechs Stunden dauert. Wenn die pharmakogenetischen Tests jedoch von einem externen Labor durchgeführt werden müssen, kann die Bearbeitungszeit mehrere Tage betragen. Die Bedeutung der Durchlaufzeit hängt vom Zweck des Tests ab. Wird ein Test für ein Medikament durchgeführt, das sofort verabreicht werden sollte, wie z. B. Warfarin, ist die Durchlaufzeit für die klinische Entscheidungsfindung entscheidend. Besteht der Zweck des Tests hingegen darin, Informationen über den Genotyp für die künftige Verwendung zu erhalten, ist eine schnelle Durchlaufzeit nicht so wichtig.
Die Kosten für die Tests liegen zwischen 250 und 500 $. Die Kosten für pharmakogenetische Tests, die von der FDA vorgeschrieben sind, werden im Allgemeinen von den meisten Versicherungen erstattet. Die Kosten für Tests, die nicht von der FDA vorgeschrieben sind, können von einer Versicherung übernommen werden, wenn der Test als medizinisch notwendig erachtet wird. Dies setzt in der Regel einen qualitativ hochwertigen Nachweis für den klinischen Nutzen des Tests voraus. Derzeit gibt es nur für wenige pharmakogenetische Tests Belege für ihren klinischen Nutzen, da viele von ihnen erst kürzlich eingeführt wurden. Daher betrachten die meisten Versicherungspläne die große Mehrheit der pharmakogenetischen Tests als experimentell“. Der Mangel an qualitativ hochwertigen Studienergebnissen und die eingeschränkte Erstattungsfähigkeit können die breite Einführung pharmakogenetischer Tests in die klinische Praxis verzögern. Interessanterweise kann die Medicare-Richtlinie „Coverage with Evidence Development“ einen pharmakogenetischen Test abdecken, wenn ein Patient „geeignete“ Indikationen für einen „experimentellen“ Test hat oder wenn der Patient an einem Register teilnimmt, um die Entwicklung von Evidenz zur Unterstützung des Tests zu unterstützen.
Testinterpretation
Die Interpretation eines pharmakogenetischen Testergebnisses ist besonders wichtig bei einem Test, der die Dosierung eines Medikaments in der klinischen Praxis beeinflusst. Die National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) empfiehlt in ihrem Richtlinienentwurf, dass klinische Laboratorien im Laborbericht keine spezifische Dosierung eines Arzneimittels angeben sollten. Die Packungsbeilage eines Arzneimittels mit pharmakogenetischen Informationen auf dem Etikett enthält im Allgemeinen keine spezifische Dosierung des Arzneimittels für Patienten mit einem bestimmten Genotyp. Im Falle von Atomoxetin empfiehlt die FDA jedoch, dass die Anfangsdosis auf dem Phänotyp des Patienten basieren sollte. So beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Atomoxetinhydrochlorid 0,5 mg/kg täglich bei Patienten, die CYP2D6 schlecht metabolisieren und 70 kg oder weniger wiegen. Einige Experten haben klinische Leitlinien für die Verwendung von CYP2C19/ CYP2D6-Polymorphismustests vorgeschlagen, die Dosierungsempfehlungen für Antidepressiva und Antipsychotika entsprechend dem CYP2C19/ CYP2D6-Genotyp enthalten.
In Anbetracht des komplexen Zusammenspiels der vielen Faktoren, die die Medikamentendosierung beeinflussen, wird die Bestimmung einer angemessenen Dosierung eines bestimmten Medikaments für einen bestimmten Patienten letztendlich Kenntnisse über genetische und nichtgenetische Faktoren erfordern, die die Medikamentendisposition und Pharmakodynamik beeinflussen. Eine Möglichkeit, die Arzneimitteldosierung anhand des Genotyps zu bestimmen, ist die Verwendung eines Dosierungsalgorithmus, der die genetischen und nichtgenetischen Faktoren berücksichtigt, die die Dosisvariabilität des Arzneimittels verursachen. Obwohl Algorithmen nützlich sind, sollten sich Kliniker der Vorteile und Grenzen bei der Verwendung eines Algorithmus bewusst sein, was für Warfarin-Dosierungsalgorithmen gut veranschaulicht wurde.
Die Warfarin-Dosierungsalgorithmen sind im Wesentlichen ein lineares Regressionsmodell, das eine individualisierte Warfarin-Dosierung auf der Grundlage von genetischen und nichtgenetischen Variablen eines einzelnen Patienten vorhersagt. Während alle Warfarin-Dosierungsalgorithmen Genotypinformationen von mindestens drei Loci (CYP2C9*2, CYP2C9*3 und VKORC1-1639G/A) benötigen, variieren die erforderlichen nichtgenetischen Variablen (z. B. Alter, Rasse, interagierende Medikamente, Raucherstatus, Ziel-INR) für die Dosierungsberechnung je nach Algorithmus. Trotzdem scheint es, dass sich die vorhergesagten Warfarin-Dosierungen zwischen den Algorithmen statistisch nicht unterscheiden. Der R2-Wert der Algorithmen liegt zwischen 0,4 und 0,7, was darauf hindeutet, dass 40-70 % der Variabilität der Warfarin-Dosierung durch die Regressionsmodelle erklärt wird. Im Vergleich zu Modellen, die nur nicht-genetische Variablen verwenden, wiesen die Modelle, die sowohl nicht-genetische als auch genetische Variablen enthielten, 20-40 % höhere R2-Werte auf, was auf einen wesentlichen Beitrag der genetischen Variablen zur Variabilität der Warfarin-Dosierung hinweist.
Auch andere Faktoren sollten bei der Verwendung eines Dosierungsalgorithmus berücksichtigt werden. Die Dosierungsalgorithmen können nicht vorhersagen, wer Ausreißer aus der Regressionslinie sein werden. Darüber hinaus sind die meisten Dosierungsalgorithmen bei der Anpassung der Dosierung nach der Verabreichung von Warfarin möglicherweise nicht hilfreich. Daher sollten die Genotypdaten eines einzelnen Patienten vor der Verschreibung von Warfarin ermittelt werden. Schließlich sagen die Algorithmen nicht voraus, wann ein therapeutischer INR-Wert erreicht ist. Daher ist es nach wie vor wichtig, den INR-Wert genau zu überwachen und die Dosierung anzupassen, auch wenn ein Dosierungsalgorithmus verwendet wird.
Angesichts der vielen Faktoren, die die Variabilität der Dosierung bei einzelnen Personen beeinflussen, und einiger Einschränkungen der Algorithmen sollte ein Dosierungsalgorithmus, der pharmakogenetische Erkenntnisse nutzt, als ein Instrument zur Verringerung der Unsicherheit über die Dosierung eines Patienten in der frühen Phase der Arzneimittelbehandlung betrachtet werden; spätere Dosen sollten auf der Grundlage des klinischen Ansprechens des Patienten angepasst werden.