DISKUSSION
Die AJCC hat 1970 die TNM-Klassifikation für Magenkrebs formell verabschiedet. Eine Arbeitsgruppe, die sich aus sieben Institutionen aus Nordamerika und Hawaii zusammensetzte, wies nach, dass die Tiefe der Tumorinvasion (T), die Lage der perigastrischen Lymphknotenmetastasen (N) und das Vorhandensein oder Fehlen von Fernmetastasen (M) das Ergebnis bei 1.241 Patienten mit reseziertem Magenkrebs signifikant vorhersagen. 2 Die Definitionen von T und M sind relativ einheitlich geblieben, aber die allgemeine Akzeptanz des TNM-Systems wurde vor allem durch die Uneinigkeit über die Definition des N-Stadiums erschwert. Die japanische Forschungsgesellschaft für Magenkrebs definierte die perigastrischen und regionalen Lymphknoten anhand eines Nummerierungssystems (1 bis 16), das erstmals 1962 in den „General Rules for Gastric Cancer Study“ veröffentlicht wurde. Diese Regeln, die auf einer sorgfältigen Dokumentation des Verlaufs von Magenkrebs beruhen, sind in Nordamerika nicht weit verbreitet9 und wurden 1995 erstmals in englischer Sprache veröffentlicht. 3 Ein Versuch japanischer Chirurgen, das japanische System zu vereinfachen, hat sich in Japan nicht durchgesetzt. 10 1982 einigten sich UICC und AJCC darauf, pN1 als 3 cm oder weniger vom Primärtumor entfernt und pN2 als mehr als 3 cm vom Primärtumor oder nodalen Metastasen entlang benannter Blutgefäße zu definieren, in Übereinstimmung mit dem JCGC. 1995 wurde auf dem ersten Internationalen Magenkrebskongress in Kyoto vorgeschlagen, das pN-Stadium anhand der Anzahl der metastasierenden Lymphknoten zu definieren, um ein einheitliches Staging-System zu schaffen.
Mit der Revision der TNM-Klassifikation der UICC 5 und AJCC 4 im Jahr 1997 wurde die Definition des N-Stadiums geändert, um die Anzahl der betroffenen Knoten zu berücksichtigen: N1 hat 1 bis 6 metastatische Regionalknoten, N2 7 bis 15 und N3 mehr als 15. In der vorliegenden Studie vergleichen wir die Genauigkeit dieses neuen TNM-Stadiensystems an einer großen Kohorte nordamerikanischer Magenkrebspatienten, die in einer einzigen Einrichtung behandelt wurden.
Sechshundertfünfunddreißig unserer Patienten hatten Lymphknotenmetastasen (61 %). Dies ist höher als in anderen Berichten 11,12 und spiegelt wahrscheinlich den größeren Prozentsatz von Tumoren im proximalen und ganzen Magen (51,8 %) wider, die mit größerer Wahrscheinlichkeit knotenpositiv sind.
Wir stellten fest, dass das neue TNM-System von 1997 zu einer besseren Homogenität des Überlebens führte als das alte System von 1988. Von den 402 Patienten, die nach dem TNM-System von 1988 als N1 eingestuft wurden, wurden 23 % nach dem neuen System entweder zu N2 (n = 82; 7-15 positive Knoten) oder N3 (n = 9; >15 positive Knoten) hochgestuft. Von den 233 Patienten in der N2-Gruppe von 1988 wurden 59 % entweder in N1 (n = 81; 1-6 positive Knoten) oder N3 (n = 56; >15 positive Knoten) umgestuft. Die mediane Überlebenszeit der 402 N1-Patienten von 1988 wurde in drei signifikant unterschiedliche Gruppen unterteilt, wenn sie nach dem N-Stadium von 1997 neu definiert wurden. Ähnliche Ergebnisse wurden aus Deutschland 12 und Japan 13-15 berichtet, wo die neue N-Klassifikation von 1997 dem UICC/AJCC N-System von 1992 oder dem JCGC N-System, die beide auf der Lage der Lymphknotenmetastasen beruhen, deutlich überlegen war.
Die Kombination von T und N zum AJCC-Stadium hatte bemerkenswert wenig Einfluss auf die Stadienverteilung unserer Patienten, unabhängig davon, welches Klassifikationssystem verwendet wurde. Unterschiede zwischen den beiden Systemen wurden erst bei der Analyse des Überlebens in den späteren Stadien deutlich. Die 5-Jahres-Überlebensrate im Stadium IIIA stieg mit dem neuen AJCC-Staging-System von 1997 im Vergleich zum System von 1988 von 23,7 % auf 31,7 %. Im Stadium IIIB sank die Rate von 16,7 % auf 9 %, was zu einer besseren Stratifizierung des Überlebens im Stadium III durch das neue System führte.
Die Fünf- und Zehn-Jahres-Überlebensraten waren zwischen den beiden Systemen für die Stadien IA bis II im Wesentlichen unverändert, obwohl innerhalb des Stadiums II die Sterblichkeitsrate bei T2N0-Patienten signifikant höher war als bei T1N2-Patienten, wenn N nach der TNM-Definition von 1988 definiert war. Dieser Unterschied war nicht offensichtlich, wenn das TNM-Stadium von 1997 angewandt wurde, was zu einer besseren Homogenität zwischen den TNM-Untergruppen des Stadiums II führte.
Mehrere Zentren haben damit begonnen, das Staging-System von 1997 anzuwenden und mit früheren Versionen der AJCC-, UICC- und JCGC-Klassifikationen zu vergleichen. 11,12-16 Roder et al. 12 veröffentlichten eine sorgfältige Analyse von 477 knotenpositiven Patienten, die im Rahmen der deutschen Magenkrebsstudie behandelt wurden, und stellten fest, dass sich das Überleben im Stadium N, das durch die Anzahl der Knoten definiert ist, nicht veränderte, wenn die Lage der Knoten berücksichtigt wurde. Hayashi et al. 11 verglichen das neue TNM-Staging-System der UICC von 1997 mit dem japanischen System von 1993, das das N-Stadium nach der Lage der Knoten in vier Gruppen einteilt. Sie fanden wie wir heraus, dass die Überlebensrate, die durch die Lage der perigastrischen Knoten bestimmt wurde, durch die Anzahl der positiven Knoten in drei verschiedene Gruppen unterteilt wurde. Kodera et al.16 wendeten die TNM-Klassifikation von 1997 auch auf 493 japanische Patienten an, die sich alle einer D2 oder D3-Resektion unterzogen hatten, und sie kamen zu dem Schluss, dass die Anzahl der Knoten ein starker prognostischer Indikator ist, der die N-Kategorien im JCGC ersetzen sollte. Die Zahl der Studien, die zu dem Schluss kommen, dass das N-Staging auf der Grundlage der Anzahl positiver Knoten dem N-Staging auf der Grundlage der Anzahl der Knoten überlegen ist, nimmt zu.
Die prognostische Bedeutung der Bewertung der Anzahl der betroffenen Knoten wird seit einiger Zeit geschätzt. 17-21 Da die Anzahl der positiven Knoten eine kontinuierliche Variable ist, variiert die Definition signifikanter prognostischer Cutoff-Punkte von einem Zentrum zum nächsten, da die Patientenpopulation einzigartige Merkmale aufweist. Shiu et al.22 fanden heraus, dass mehr als drei positive Knoten das mediane Überleben signifikant senken und unabhängig ein schlechtes Ergebnis nach kurativer Resektion vorhersagen. Auch wir haben kürzlich festgestellt, dass sich das Überleben signifikant verringert, wenn mehr als drei positive Knoten betroffen sind (Daten nicht gezeigt). Jatzko et al. 23 schlugen ein bis drei als Grenzwert für N1, vier bis sechs für N2 und mehr als sechs für N3 vor. Lee et al. 24 stellten fest, dass mehr als 4 ein signifikanter Cutpoint ist und empfahlen, dass 1 bis 3 positive Knoten für N1, 4 bis 10 für N2 und mehr als 10 für N3 stehen. Anhand von Log-Rank-Teststatistiken mit zwei Stichproben zur Ermittlung der optimalen Cutpoint-Werte für die Anzahl der befallenen regionalen Lymphknoten fanden Roder et al. 12 die drei homogenen Untergruppen, die derzeit die UICC/AJCC-Definition des N-Stadiums definieren. Unsere Ergebnisse unterstützen den hohen prognostischen Wert der Verwendung von 1 bis 6 positiven Knoten als N1, 7 bis 15 als N2 und mehr als 15 als N3.
Die Qualität der N-Staging-Definition, sowohl im Hinblick auf die chirurgische Technik als auch auf die Handhabung des Präparats durch den Pathologen, ist unterschiedlich. Die Zählung der Anzahl positiver Knoten scheint weniger komplex und einfach zu sein, aber die Einhaltung der Regeln der TNM-Klassifikation der UICC/AJCC von 1997 erfordert immer noch größere Änderungen. Mehrere westliche Zentren melden die Zahl der positiven Lymphknoten nicht, und viele unterschreiten die neue Mindestanforderung an die Lymphknoten. Tatsächlich wurden bei 23 % unserer Patienten weniger als die geforderten 15 Knoten untersucht, obwohl viele von ihnen vor 1991 reseziert worden waren.
Die Auswirkungen der Untersuchung von 15 oder mehr Lymphknoten auf das AJCC-Stadium von 1997 waren auffallend. Die Überlebensrate stieg in den Stadien II, IIIA und IIIB deutlich an. Die Überlebensrate im Stadium IIIA stieg von 19 % auf 31,4 %, wenn man sie nach der Anzahl der untersuchten Lymphknoten gruppiert; im Stadium IIIB stieg sie von 4 % auf 11 %. Da sich 36 % der Patienten in der Studie im Stadium IIIA oder IIIB befanden, haben Änderungen der Überlebensrate in dieser Größenordnung einen erheblichen Einfluss auf die Interpretation der Behandlungsergebnisse. Dies deutet wahrscheinlich auf eine Stadienverschiebung hin, denn 52 % der Patienten mit 14 oder weniger untersuchten Knoten hatten eine Lymphadenektomie in D2 oder höher, und weitere 17 % hatten eine D1- plus Teile einer D2-Dissektion. Bunt et al. 25 betonten, dass das Ausmaß der Lymphknotendissektion und die Gründlichkeit der Untersuchung des Präparats durch den Pathologen zusammen die Anzahl der letztendlich entnommenen Lymphknoten bestimmen. Es ist klar, dass Techniken wie die Fettabsaugung 26 die Anzahl der Knoten erhöhen können und dass eine höhere Anzahl von Knoten die Anzahl der positiven Knoten erhöht, was das Stadium verändert. Kodera et al. 16 versuchten, die Auswirkungen einer Lymphadenektomie von weniger als D2 auf die neue TNM-Klassifikation zu veranschaulichen, indem sie die neue Klassifikation auf JCGC-Knoten der Stufe 1 anwandten, die nach einer Lymphadenektomie von D2 oder D3 entnommen worden waren, wobei die Informationen von Knoten der Stufe 2 außer Acht gelassen wurden. Die Fünfjahresüberlebensraten verschlechterten sich für alle drei N-Stadien. Die 13 Patienten, die als N0 klassifiziert wurden, hatten Sprungmetastasen auf Ebene 2, die bei einer D1-Dissektion übersehen worden wären, was auf den Einfluss der Stadienverschiebung hinweist. Da ein etwaiger Überlebensvorteil durch die D2-Lymphadenektomie durch den Anstieg der chirurgischen Todesfälle ausgeglichen wurde, ist es unwahrscheinlich, dass Chirurgen, die derzeit eine D1-Lymphadenektomie durchführen, dies ändern werden. Die Festlegung einer Mindestanzahl von zu untersuchenden Knoten ist ein erster Schritt zur Lösung dieses Problems.
Die Gesamtüberlebensrate für diese Patientengruppe betrug 47 % nach 5 Jahren. Die Überlebensrate auf der Grundlage der TNM-Klassifikation von 1997 führte zu Überlebensergebnissen, die den aus Japan und von spezialisierten Zentren in Europa berichteten Ergebnissen näher kommen. Die multivariate Analyse bestätigte, dass nach einer R0-Resektion das T- und N-Stadium und die Lage des Tumors starke unabhängige Prädiktoren für das Überleben sind.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die pN-Stadien-Definition von 1997 eine homogenere und besser anwendbare Klassifikation des AJCC-Stadiums ist als frühere Klassifikationen. Die Anzahl der betroffenen Knoten spiegelt die Krankheitslast genauer wider und sollte besser reproduzierbar sein, vorausgesetzt, die Anzahl der untersuchten Knoten ist standardisiert. Nordamerikanische Zentren sollten sich bemühen sicherzustellen, dass alle Patienten, die sich einer R0-Resektion bei Magenkrebs unterziehen, eine histopathologische Untersuchung von mindestens 15 Lymphknoten erhalten. Auf diese Weise kann ein genaues Staging erreicht werden, und eine vergleichende Analyse der Ergebnisse sollte möglich sein.