4. Diskussion
Für die Behandlung von metastasiertem Prostatakrebs gibt es vier Arten der Androgenentzugstherapie (ADT), darunter die einfache Orchidektomie, LHRH-Agonisten, Antiandrogene und Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Antagonisten.16 Unter diesen gelten LHRH-Agonisten seit ihrer Einführung in den frühen 1980er Jahren in erster Linie als Erstlinientherapie der ADT.17 In der mechanistischen Betrachtung der ADT bei Prostatakrebs ist eine optimale Testosteronkontrolle das wichtigste Thema bei Patienten, die eine ADT erhalten.18 Obwohl diese Wirkstoffe eine alternative Therapieform zur chirurgischen Kastration mit ähnlichen Vorteilen für das Gesamtüberleben darstellen, ist eine suboptimale Testosteronkontrolle der kritische Nachteil bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten.18, 19, 20, 21, 22, 23 Oefelein et al21 berichteten beispielsweise, dass 13 % der mit LHRH-Agonisten behandelten Prostatakrebspatienten keinen kastrationsfähigen Testosteronspiegel (20 ng/dL) erreichten. In der Querschnittsstudie von Morote et al.23 erreichten etwa 11 % der Patienten mit fortgeschrittenem PCa, die mit LHRH-Agonisten behandelt wurden, schließlich nicht die kastrierten Testosteronwerte. In dieser Hinsicht können einige Patienten, bei denen die Krankheit nach der Erstbehandlung mit LHRH-Agonisten wieder aufgetreten ist, ein deutliches klinisches und biochemisches Ansprechen auf die chirurgische Kastration zeigen. In einem kürzlich erschienenen Fallbericht wurde beispielsweise gezeigt, dass zwei CRPC-Patienten, die gegen LHRH-Agonisten resistent waren, gut auf eine bilaterale Orchiektomie ansprachen, was zu einer Senkung des Serum-PSA-Wertes und einer klinischen Verbesserung führte.24 Es gibt jedoch immer noch wenig Belege für den potenziellen Nutzen einer chirurgischen Kastration bei Patienten, die gegen eine medikamentöse Kastration resistent sind.
In der vorliegenden Studie war eine wichtige Beobachtung, dass die Responder-Gruppe (etwa 50 % der Patienten) im Vergleich zur Non-Responder-Gruppe eine zeitliche Verzögerung der Docetaxel-Behandlung mit einem sinkenden PSA-Wert nach bilateraler Orchiektomie zeigte. Dies bedeutet, dass die chirurgische Kastration bei einigen CRPC-Patienten, die auf eine anfängliche ADT nicht ansprechen, zur Kontrolle des Krankheitsstatus wirksam sein kann. Ähnlich wie bei unseren Ergebnissen gibt es mögliche Hypothesen zur Erklärung der positiven Auswirkungen der chirurgischen Kastration bei Patienten, die auf eine erste ADT nicht ansprechen. Erstens erreichen einige Patienten, die gegen LHRH-Agonisten resistent sind, aufgrund unbekannter Mechanismen in der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse nach einer ausreichenden Behandlungsdauer möglicherweise nicht die kastrierten Testosteronwerte.13 Zweitens weisen andere Patienten, die gegen LHRH-Agonisten resistent sind, per Definition auf Kastrationswerte abgesenkte Serumtestosteronwerte auf; allerdings kann Testosteron in klinisch hormonrefraktären Zuständen nicht tief genug gesenkt werden. Daher kann eine unzureichende Senkung des Serumtestosterons die Expression des Androgenrezeptors und seiner Zielgene hochregulieren und schließlich die onkogenen Signalwege trotz des niedrigen Serumtestosteronspiegels stimulieren.25 Drittens können die verbleibenden Leydig-Zellen in hormonell behandelten atrophischen Hoden als funktionelle Einheiten fungieren, die für das Wiederaufleben des Testosterons und das Versagen der LHRH-Agonisten-Therapie verantwortlich sind. In der Tat war die Leydig-Zell-Hyperplasie in der Studie von Olaopa et al.24 ein schlechtes prädiktives Zeichen für das Ansprechen auf die Behandlung mit LHRH-Agonisten. Sie stellten fest, dass zwei Patienten ein deutliches Ansprechen auf die bilaterale Orchiektomie zur Entfernung der Leydig-Zellen zeigten, während ein Patient, der geringe Mengen an Leydig-Zellen hatte, ein schlechtes Ansprechen auf die chirurgische Kastration zeigte.24
Eine weitere wichtige Beobachtung war, dass die Responder-Population nach der bilateralen Orchiektomie eine Verringerung des Serumtestosteronspiegels aufwies, während die Non-Responder-Population auch nach der chirurgischen Kastration eine Aufwärtstendenz zeigte. Da die Testosteronwerte sowohl bei den Respondern als auch bei den Non-Respondern nach der ersten ADT unter 20 ng/dL lagen, können die zuvor beschriebenen Hypothesen im Zusammenhang mit suboptimalen Kastrationswerten und einer Hyperplasie der Leydig-Zellen die Ergebnisse nicht erklären. Stattdessen schlugen Mostaghel et al.26 kürzlich vor, dass intraprostatische Androgene und ihre Zielgenexpression der potenzielle Mechanismus für das unzureichende Ansprechen auf die medizinische ADT trotz der kastrierten Serumtestosteronwerte sein können. Das heißt, dass die medizinische Kastration in Abhängigkeit vom Serumtestosteron den Androgenstatus im Prostatagewebe, in dem sich der Krebs befindet, nicht vollständig abbilden kann. Sie stellten die Hypothese auf, dass eine suboptimale Reduktion des intraprostatischen Testosterons und die daraus resultierende Aktivierung von androgenregulierten Genen dazu führen kann, dass sich Prostatakrebszellen anpassen, um in einer Mikroumgebung mit niedrigem Testosteronspiegel zu überleben.26 Gregory et al.27 schlugen außerdem vor, dass die metabolische Anpassung von Prostatakrebszellen zur Resistenz gegenüber Hormonbehandlungen beitragen kann, und dass daher eine therapeutische Strategie zur wesentlichen Unterdrückung der tumoralen Androgenaktivität erforderlich sein sollte.27 In diesem Zusammenhang glauben wir, dass die chirurgische Kastration als potenzielle therapeutische Option vor einer Docetaxel-Behandlung bei metastasierten CRPC-Patienten in Betracht gezogen werden kann, die gegen eine anfängliche ADT resistent sind, insbesondere bei kastrierten Serumtestosteronspiegeln. Um die optimale klinische Wirksamkeit einer chirurgischen Kastration bei diesen Patienten zu erreichen, sollten neuartige Instrumente zur Messung des intraprostatischen Androgenstatus entwickelt werden, um die geeigneten Patienten auszuwählen.
Wir sollten einige kritische Einschränkungen der vorliegenden Studie beachten. Erstens handelt es sich bei unserer Studie um eine retrospektive Studie mit einer kleinen Anzahl von Fällen. Zweitens können wir keine pathologischen Daten liefern, um den Status der Leydig-Zellen oder des intraprostatischen Androgens mit seinen Zielgenen auf molekularer Ebene darzustellen. Und schließlich können wir die Heterogenität der Behandlungsreaktionen auf die bilaterale Orchiektomie, die zwischen Respondern und Non-Respondern beobachtet wurde, nicht eindeutig erklären. Dennoch unterstreicht unsere Studie die klinische Wirksamkeit der chirurgischen Kastration durch bilaterale Orchiektomie bei einigen CRPC-Patienten, die gegen eine anfängliche ADT resistent sind, und liefert die potenziellen Mechanismen dieser Phänomene.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Ergebnisse trotz der begrenzten Patientenzahl für die statistische Analyse erneut den klinischen Nutzen der chirurgischen Kastration durch bilaterale Orchiektomie vor einer systemischen Chemotherapie bei einigen CRPC-Patienten nach einer anfänglichen Hormontherapie aufzeigen. Weitere histopathologische Analysen mit großen Fallzahlen sind erforderlich, um unsere vorläufigen Ergebnisse zu untermauern.