Seit Jahrzehnten wird allgemein angenommen, dass Serotonin eine wichtige Rolle bei der Regulierung der gastrointestinalen Funktion spielt (siehe Gershon und Tack (2007)). Diese Überzeugung beruht auf einer Vielzahl unterschiedlicher Erkenntnisse. Dazu gehören die bekannte Beobachtung, dass der größte Teil des körpereigenen Serotonins im Darm synthetisiert und gespeichert wird, das Vorhandensein vieler verschiedener Serotoninrezeptoren in der Darmwand und eine Fülle von Beobachtungen eines veränderten Darmverhaltens nach Behandlung mit exogenen Agonisten und Antagonisten. Trotz einer Fülle von Beweisen ist es jedoch schwierig, die tatsächliche Rolle von Serotonin im Magen-Darm-Trakt zu bestimmen.
Die Gründe für dieses Versagen liegen unter anderem darin, dass es im Darm sowohl neurale als auch mukosale Quellen von Serotonin gibt und dass spezifische Serotoninrezeptor-Subtypen weit verbreitet sind und sich überschneiden. So exprimieren beispielsweise die Dogiel-Neuronen vom Typ II, bei denen es sich wahrscheinlich um intrinsische sensorische Neuronen (oder intrinsische primäre afferente Neuronen, Furness et al., 2004) handelt, 5-HT3-Rezeptoren, 5-HT1A-Rezeptoren, 5-HT4-Rezeptoren und 5-HT7-Rezeptoren (Neal und Bornstein, 2006). Andere myenterische Neuronen exprimieren 5-HT3- und 5-HT4-Rezeptoren, und es gibt deutliche Hinweise darauf, dass 5-HT3-Rezeptoren schnelle erregende synaptische Potenziale in einigen enterischen Neuronen vermitteln (Zhou und Galligan, 1999; Monro et al., 2004). 5-HT3-Rezeptoren werden von den mukosalen Terminals der intrinsischen sensorischen Neuronen exprimiert (Bertrand et al., 2000; Bertrand und Bornstein, 2002), und die mukosale Verabreichung von Serotonin aktiviert lokale Reflexwege über 5-HT3-Rezeptoren (Gwynne und Bornstein, 2007) und verstärkt die Peristaltik über dieselben Rezeptoren (Tuladhar et al., 1997). Daher wird jeder Antagonist, der zur Untersuchung der Rolle von Serotonin bei komplexen Verhaltensweisen eingesetzt wird, an verschiedenen Stellen im Darmkreislauf wirken.
Mehrere Versuche, diese Frage zu beantworten, konzentrierten sich auf das mukosale Serotonin im Dickdarm der Maus. Der Ansatz bestand in der chirurgischen Entfernung der Dickdarmschleimhaut vor der Analyse eines stereotypen motorischen Musters, des Colonic Migrating Motor Complex (CMMC), der durch die Blockierung von 5-HT3-Rezeptoren vermindert wird. Die Idee ist einfach: Entfernt man das Serotonin aus der Schleimhaut, können die CMMCs nicht mehr von der Freisetzung von Serotonin aus den Schleimhautspeichern abhängen. Wenn CMMCs eliminiert werden, kann mukosales Serotonin eine Rolle spielen. Dies hängt natürlich von der Dissektion ab. Eine vollständige Entfernung ist unerlässlich, aber wenn der neuronale Schaltkreis, der die CMMCs vermittelt, beschädigt ist, dann führt der Verlust der CMMCs möglicherweise nicht zum Verlust von Serotonin in der Schleimhaut. In Anbetracht dieser technischen Probleme ist es nicht überraschend, dass zwei Gruppen vor kurzem völlig gegensätzliche Ergebnisse mit demselben Versuchsprotokoll veröffentlicht haben. Keating und Spencer (2010) berichteten, dass CMMCs nach vollständiger Entfernung der Schleimhaut fortbestehen, und bestätigten, dass der Eingriff wirksam war, indem sie die restliche Serotoninfreisetzung mittels Amperometrie nachwiesen. Wichtig ist, dass die CMMCs empfindlich auf die Blockade von 5-HT3-Rezeptoren reagierten, vermutlich an Synapsen innerhalb des enterischen Nervengeflechts. Heredia et al. (2009) berichteten, dass die Entfernung der Dickdarmschleimhaut die spontanen CMMCs aufhob, diese aber weiterhin mechanisch ausgelöst werden konnten, was bestätigt, dass der neurale Schaltkreis intakt war. Die letztgenannte Beobachtung wurde inzwischen von Zagorodnyuk und Spencer (2011) bestätigt. Es blieb uns also nichts anderes übrig, als uns über kleinere technische Details Gedanken zu machen oder zu entscheiden, wessen Sektion die beste war.
Das Bild änderte sich dramatisch mit einer sehr aktuellen Arbeit von Li et al. (2011) im Journal of Neuroscience. Sie verwendeten Knockouts von Tryptophanhydroxylase 1 (TPH1), dem ratenlimitierenden Enzym für die mukosale Synthese von Serotonin, und TPH2 (die neurale Form), um selektiv Serotonin aus den beiden möglichen Quellen zu löschen. Bei den Kreuzungen wurde im Gegensatz zu allen früheren Studien das gesamte Serotonin ausgeschaltet; überraschenderweise waren auch diese lebensfähig. Die TPH1-Knockouts unterschieden sich in keiner der gemessenen Funktionen vom Wildtyp, einschließlich Magenentleerung, Gesamtdarmtransit und Kolonmotilität (Ausstoß eines Glaskügelchens). Im Gegensatz dazu wiesen TPH2-Knockouts bei jeder Funktion erhebliche Veränderungen auf; die Doppelknockouts waren von TPH2-Knockout-Mäusen nicht zu unterscheiden. Möglicherweise ersetzt ein anderer Mediator das Serotonin in TPH1-Knockouts. Ohne einen wahrscheinlichen Kandidaten für einen kompensatorischen Mediator ist die Schlussfolgerung jedoch unausweichlich, dass mukosales Serotonin eine sehr geringe Rolle bei der Regulierung der GI-Motilität in der Maus spielt, während neurales Serotonin eine viel bedeutendere Rolle spielen könnte als bisher angenommen.
Die Ergebnisse von Li et al. (2011) lassen die Funktion von Serotonin in der Schwebe, wobei mehrere der populäreren Rollen ausgeschlossen werden, zumindest bei der Maus. Während es sehr wahrscheinlich ist, dass die Freisetzung von Serotonin der Weiterleitung chemischer und mechanischer Reize dient, die auf der Ebene der Schleimhaut wirken (siehe Bertrand (2009)), deuten die Ergebnisse von Li et al. (2011) darauf hin, dass dies für eine normale Funktion nicht erforderlich ist. Möglicherweise spielt das mukosale Serotonin nur nach einem pathophysiologischen Insult, wie z. B. einer Entzündung, eine wichtige Rolle. Andererseits ist neuronales Serotonin eindeutig für die normale Funktion erforderlich, auch wenn ein Teil davon eine indirekte Wirkung auf die Entwicklung der enterischen Nervenschaltkreise sein könnte. Li et al. (2011) haben nämlich auch gezeigt, dass die Entwicklung der Darmneuronen bei TPH2-Knockout-Mäusen gestört war. Darüber hinaus ist die Expression einer niedrig aktiven Form von TPH2 in Balb/cJ-Mäusen mit synaptischen Verbindungen verbunden, die sich subtil von denen des C57/Bl6-Stamms unterscheiden, der eine hoch aktive Form von TPH2 aufweist (Neal et al., 2009).
Die Rolle des mukosalen Serotonins ist nach wie vor rätselhaft und muss weiter untersucht werden, zumal dies die Quelle für das gesamte zirkulierende Serotonin ist. Frontiers in Autonomic Neuroscience möchte mit einem Forschungsthema über die Rolle von Serotonin in der Peripherie, sowohl im Magen-Darm-Trakt als auch im übrigen autonomen Nervensystem, eine breit angelegte Aufforderung zur wissenschaftlichen Diskussion aussprechen. Eine Aufforderung zur Einreichung von Beiträgen wird in Kürze erscheinen.