Primäre kutane Blastomykose als Ursache eines akuten Atemnotsyndroms | Minions

Diskussion

B. dermatitidis ist ein Pilzerreger, der jeden Säugetierwirt befallen kann. Es handelt sich um eine häufige Lungen- und Hautmykose bei Menschen, die in den südöstlichen Bundesstaaten in der Nähe der Einzugsgebiete des Mississippi und des Ohio sowie in den Staaten des Mittleren Westens und den kanadischen Provinzen, die an die Großen Seen grenzen, leben.1,2 Die Infektion mit B. dermatitidis ist als Gilchrist-Krankheit bekannt, benannt nach dem Johns-Hopkins-Pathologen, der die Krankheit 1894 als Erster beschrieb. Die Krankheit wurde auch als Chicagoer Krankheit bezeichnet, weil es frühe Fallberichte aus dieser Gegend gab.15

Im Jahr 1951 betonten Schwarz und Baum, dass die Eintrittspforte beim Menschen die Atemwege sind und nicht die Haut, wie zuvor angenommen wurde.19 Sie entdeckten, dass die Infektion durch die Inhalation aerosolierter Konidienformen des Organismus erfolgt, die in warmen, feuchten Böden von Waldgebieten mit vielen organischen Abfällen wachsen.4,20 Nach der Inhalation wandeln sich die Konidien in Hefepilze um, die aufgrund ihrer dicken Zellwand resistent gegen Phagozytose sind, was ein schnelles Wachstum, die Bildung von nicht-verkäsenden Granulomen und die Entwicklung einer intensiven Entzündungsreaktion ermöglicht, die eine Verbreitung ermöglicht. Zu den extrapulmonalen Lokalisationen der Blastomykose gehören die Haut (20-40 %), die Knochen (10-25 %), die Prostata und die Urogenitalorgane (5-15 %) sowie das zentrale Nervensystem (5 %).3, 21-29

Seit dieser bahnbrechenden Entdeckung hat sich die Auffassung durchgesetzt, dass die meisten Fälle von kutaner Blastomykose nach hämatogener Ausbreitung von einer primären pulmonalen Infektion auftreten, selbst wenn keine offensichtliche pulmonale Erkrankung vorliegt.30 Die meisten Fälle einer sekundären kutanen Infektion weisen auf dem Röntgenbild der Brust keine pulmonalen Befunde auf.31-33 Eine primäre kutane Blastomykose kann durch eine traumatische Inokulation entstehen, eine systemische Ausbreitung von kutanen Läsionen kommt jedoch selten vor.34

Es gibt keinen nachgewiesenen gemeinsamen Zusammenhang zwischen Patienten, die eine Blastomykose-Infektion entwickeln, und der Grunderkrankung, der Immunsuppression, dem Alter, dem Geschlecht, dem Beruf oder anderen Faktoren. In mehreren epidemiologischen Studien waren jedoch die meisten Patienten mit Blastomykose immunkompetente Männer.35 Die männliche Prävalenz spiegelt wahrscheinlich die berufliche Exposition bei landwirtschaftlicher und manueller Arbeit in endemischen Gebieten wider15,23,36 Es wurden viele Berichte über Patienten veröffentlicht, die in endemischen Gebieten lebten und häufig an Aktivitäten in der freien Natur teilnahmen. Zahlreiche Fälle in der Literatur weisen auf eine gleichzeitige Blastomykose-Infektion bei Jägern und ihren Jagdhunden hin.37-39

Das vielfältige klinische Bild der Blastomykose reicht von einer subklinischen asymptomatischen Infektion bis hin zu einer schwereren disseminierten Infektion mit akutem Atemversagen.40 Ein fulminanter Verlauf kann sowohl bei immunkompetenten als auch bei immungeschwächten Wirten auftreten. Hautläsionen sind das häufigste Symptom der extrapulmonalen Blastomykose, können aber auch nach einem Hauttrauma auftreten, bei dem der Pilz in die Haut übertragen wird. Bei einem Patienten mit Hauterkrankung und ohne Anzeichen einer Lungenerkrankung gehen die derzeitigen Konzepte von einer zugrundeliegenden Lungeninfektion oder einer Infektion aus, die möglicherweise spontan abgeklungen ist. Die zelluläre Immunität gilt als wichtigster Schutzfaktor zur Verhinderung einer fortschreitenden Erkrankung.41 Im Gegensatz zu anderen Pilzen, die eine systemische Mykose verursachen, wurde B. dermatitidis nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit geschwächtem Immunsystem, wie z. B. bei HIV-Infektionen, als signifikant eingestuft.42,43

Die Hautmanifestationen der Blastomykose sind oft sehr auffällig, daher wurden die ersten Fälle als primär dermatologisch beschrieben.2,3 Läsionen treten häufiger im Gesicht, am Hals und an den Extremitäten auf und beginnen als Papeln, Pusteln oder subkutane Knötchen. Typische Läsionen sind verruköse Plaques oder kutane Ulzera, häufig mit einem ausgeprägten violettblauen Halo, der eitern und spontan abfließen kann, wodurch tiefe kutane Ulzera entstehen. Die Läsionen können leicht mit Pyoderma gangrenosum, Plattenepithelkarzinomen und anderen chronischen Hautinfektionen wie Sporotrichose, Nokardiose, atypischer Mykobakteriose, Tularemie, Anthrax oder Leishmaniose verwechselt werden.22-24

Obwohl die kutane Blastomykose meist sekundär auf eine Verbreitung zurückzuführen ist, wurde auch eine Selbstinokulation dokumentiert. In einem Artikel von Wilson et al.16 wurden vier Fälle dokumentiert – drei durch versehentliche Einstiche in die Haut bei der Durchführung von Autopsien und einer bei einem Pathologen, der mit Pilzen arbeitete und versehentlich einen indolenten Abszess an seinem linken Handgelenk bemerkte, der nach der Entfernung als Papel mit einem zentralen Krater persistierte. B. dermatitidis wurde bei der mikroskopischen Untersuchung von Eiter aus der primären Läsion nachgewiesen und später in Kultur gewonnen. Alle Fälle wurden mit lokaler Wundversorgung behandelt, und in keinem Fall kam es zu einer disseminierten Erkrankung.16,44

Gray und Baddour17 fassten veröffentlichte Fälle von Inokulation zusammen und stellten fest, dass die körperliche Untersuchung der Läsionen eine primäre kutane Inokulation nicht von disseminierten Läsionen unterscheiden kann. Die Läsionen waren unspezifisch und wurden unterschiedlich beschrieben: verrukös, knotig, papulös und schankerförmig.17 Alternativ schlugen Rutland und Horenstein vor, dass die Inokulationsblastomykose häufig mit schmerzhafter Lympadenopathie, Induration und Schankerbildung sowie spontaner Auflösung einhergeht – klinische Merkmale, die helfen können, eine primäre Inokulation von einer asymptomatischen Dissemination zu unterscheiden.45

Die pulmonale Blastomykose wird seltener erkannt als die kutane Form.46 Die Patienten können sich mit einer akuten oder chronischen Lungenentzündung mit Fieber, Husten, Gewichtsverlust, Nachtschweiß und Hämoptysen vorstellen, die nicht auf empirische Antibiotika ansprechen. Röntgenaufnahmen des Brustkorbs zeigen oft diffuse interstitielle Infiltrate ohne Kardiomegalie, Pleuraergüsse und vaskuläre Umverteilung; allerdings ist es oft schwierig, diese Merkmale von einem kardiogenen Lungenödem zu unterscheiden.47 In weniger als 10 Prozent der Fälle nimmt die Blastomykose einen fulminanten Verlauf, der sich durch Fieber, Schüttelfrost und Kurzatmigkeit äußert und zu einem ARDS fortschreiten kann.6-9 Die Patienten benötigen oft innerhalb weniger Tage nach der Aufnahme Unterstützung durch ein Beatmungsgerät.

Meyer et al6 berichteten über einen 57-jährigen Mann, der sich mit Schmerzen und Schwellungen im rechten Ellenbogen vorstellte. Am zweiten Tag des Krankenhausaufenthaltes wurden auf einem Nassabstrich von Trachealsekreten eine große Anzahl breitbasiger, knospender Hefeformen identifiziert, und es folgte eine Behandlung mit AmB. Schwere Tachypnoe und Hypoxämie machten eine mechanische Beatmungsunterstützung für 50 Tage erforderlich. Die Genesung des Patienten verlief langsam und kompliziert, aber er konnte nach 75 Tagen Krankenhausaufenthalt nach Hause entlassen werden.6 Viele Studien weisen auf die extrem hohe Sterblichkeit bei ARDS infolge einer Blastomykose-Dissemination hin.35,48

Der schnellste Weg zur Diagnose einer Blastomykose ist der Nachweis der knospenden Hefe in einem 10%igen KOH-Präparat, einer Gomori-Färbung, einer periodischen Säure-Schiff-Färbung oder einem Papanicolaou-Abstrich von Gewebebiopsieproben, Trachealaspiraten, bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit oder Sputum.15,22,49,50 B. dermatitidis erscheint als einzelne oder knospende kugelförmige Zellen mit einem Durchmesser von 8 bis 15 µm, dicken Zellwänden und Tochterzellen, die vor der Abtrennung fast so groß wie die Mutterzelle sind.1,51 Auf KOH-Präparate sollte eine zytologische Analyse des Gewebes oder eine Pilzkultur auf Sabouraud-Dextrose-Agar bei Raumtemperatur folgen.34 Letzteres ist die genaueste Diagnosemethode, auch wenn die Ergebnisse bis zu vier Wochen dauern können.46,49,52,53 Mehrere Autoren haben gezeigt, dass mit der Kultur von Proben unabhängig von der Entnahmemethode eine hohe diagnostische Ausbeute erzielt werden kann.54,55 Obwohl die mikroskopische Untersuchung von knospenden Hefepilzen auf breiter Basis oft diagnostisch ist, sollten Pilzkulturen von Hautbiopsien immer durchgeführt werden, insbesondere wenn die Mikroskopie negativ oder nicht schlüssig ist. Hauttests und die Serodiagnose der Blastomykose spielen derzeit eine sehr begrenzte Rolle bei der Diagnose, da die Sensitivität und Spezifität aufgrund der Kreuzreaktivität mit anderen Pilzen gering ist.33,56,57 In zwei großen Serien von kulturnachweisbarer Blastomykose hatten 85 bis 100 Prozent der Patienten negative Blastomycin-Hauttests.3 Ein kürzlich entwickelter Enzymimmunoassay (EIA), bei dem ein Hefephasen-Antigen (A-Antigen) von B. dermatitidis verwendet wird, hat sich als empfindlicher erwiesen; seine Verwendung ist jedoch aufgrund der schlechten Verfügbarkeit eingeschränkt.49 Klein et al. beschrieben, dass der Antikörpernachweis durch Komplementfixierung, Immunodiffusion und EIA bei 9 Prozent, 28 Prozent bzw. 77 Prozent liegt.40 Daher sollte ein negatives Testergebnis die Diagnose einer Blastomykose nicht ausschließen, und ein positives Testergebnis erfordert weitere Untersuchungen durch Mikroskopie oder Kultur. Klein und Jones haben ein Oberflächenprotein des Pilzes isoliert, das für den Nachweis von Antikörpern bei Patienten in einem Forschungsumfeld nützlich ist.58

In Fällen mit kutanen Manifestationen kann eine Hautbiopsie mit histologischer Hämatoxylin- und Eosin-Analyse (H&E) und Silberfärbung den Organismus nachweisen.59-63 Die Hautbiopsie zeigt histologische Hinweise auf eine Papillomatose, eine abwärts gerichtete Proliferation der Epidermis mit intraepidermalen Mikroabszessen und eine entzündliche oder granulomatöse Reaktion in der Dermis.64,65 Die Hyperplasie und Akanthose können andere Diagnosen nahelegen, sofern nicht mit spezifischen Färbungen nach Pilzen gesucht wird. Die histologischen Veränderungen können zur Fehldiagnose eines Plattenepithelkarzinoms oder Keratoakanthoms führen.44

Für die Behandlung der Blastomykose stehen verschiedene Antimykotika zur Verfügung. Bevor eine antimykotische Therapie zur Verfügung stand, lag die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit disseminierter Blastomykose bei 21 bis 78 Prozent.63-65 Nach der Einführung von AmB im Jahr 1956 sank die Sterblichkeitsrate jedoch deutlich.66-69 Es wurden Fälle von Patienten mit lokalisierter Blastomykose berichtet, die sich ohne antimykotische Therapie spontan erholten.4,70 Nichtsdestotrotz sind orale Antimykotika bei Inokulations- oder Lungenblastomykose und AmB bei disseminierter Erkrankung zum Standard geworden.

Bei der Entscheidung über die geeignete Behandlung eines Patienten mit Blastomykose sollten drei Faktoren berücksichtigt werden: die klinische Präsentation und der Schweregrad der Erkrankung, der Immunstatus des Patienten und die Toxizität des Antimykotikums.71 Beim immunkompetenten Wirt kann die akute Blastomykose mild verlaufen oder selbstlimitierend sein und erfordert nur eine Behandlung, um eine extrapulmonale Verbreitung zu verhindern. Patienten mit schwerer Lungenentzündung oder ARDS, disseminierter Infektion oder Patienten mit geschwächtem Immunsystem benötigen eine aggressive antimykotische Therapie. Im Jahr 2007 traf sich ein Gremium von Spezialisten für Infektionskrankheiten aus Nordamerika mit Fachkenntnissen auf dem Gebiet der Blastomykose, um auf der Grundlage der Ergebnisse mehrerer prospektiver, multizentrischer Behandlungsstudien zu einzelnen Antimykotika Leitlinienempfehlungen für die Behandlung der Blastomykose zu erarbeiten (Tabelle 2).5

Itraconazol gilt heute als Mittel der Wahl bei nichtlebensbedrohliche Blastomykose mit Fluconazol, wobei Fluconazol, Voriconazol und Posaconazol bei ausgewählten Patienten eine Rolle spielen.49 1976 wurden in einer multizentrischen klinischen Studie mit niedrig dosiertem (400 mg/Tag) im Vergleich zu hoch dosiertem (800 mg/Tag) Ketoconazol über einen Zeitraum von sechs Monaten Heilungsraten von 79 bzw. 100 Prozent ermittelt.72-76 Allerdings traten unter Ketoconazol häufiger Rückfälle auf (10-14 %) als unter AmB (4 %). Daher ist bei Patienten, die mit Ketoconazol behandelt werden, eine engmaschige klinische Nachsorge von ein bis zwei Jahren nach Absetzen der Behandlung erforderlich.52 Im Vergleich zu Ketoconazol hat Itraconazol eine stärkere antimykotische Aktivität und ist die erste Wahl bei nicht disseminierter Blastomykose.41,77 Bradsher et al. stellten bei einer Kohorte von 42 Patienten, die mit Itraconazol in einer Dosierung von 200 mg/Tag behandelt wurden, Erfolge fest.78 Nach einem sechsmonatigen Behandlungsschema mit 200-400 mg/Tag Itraconazol wurden Heilungsraten von bis zu 90 Prozent berichtet.77 Die gleiche Therapie ist bei primärer pulmonaler Blastomykose wirksam.

Bei disseminierter Blastomykose hat eine Gesamtdosis von AmB >1g bei 77 bis 91 Prozent der Patienten zu einer Heilung ohne Rückfall geführt, und eine Gesamtdosis >2g hat Heilungsraten von 97 Prozent ergeben.49,79,80 Obwohl nicht in kontrollierten Humanstudien untersucht, deuten klinische Erfahrungen darauf hin, dass Lipidformulierungen von AmB ebenso wirksam sind wie die Deoxycholatformulierung und mit weniger Toxizität einhergehen.81-83 AmB ist sicher in der Anwendung und ebenso wirksam bei immungeschwächten und schwangeren Wirten.

Der wichtigste limitierende Faktor für die Verwendung dieser Medikamente zur Behandlung von Blastomykose sind die zahlreichen erheblichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen und schwerwiegenden Arzneimittelinteraktionen, die sie aufweisen. AmB wurde mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion, die zu Nierenversagen und Anämie führen kann, sowie mit infusionsbedingten Toxizitäten wie Fieber, Rigor, Myalgie, Kopfschmerzen und Anaphylaxie in Verbindung gebracht. Ketoconazol verursacht Hormonstörungen, erhebliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, lebensbedrohliche Arrhythmien, Übelkeit und Erbrechen sowie Hepatitis.2,84,85 Itraconazol wird im Allgemeinen gut vertragen, obwohl zu den Nebenwirkungen Pedalödeme und kongestive Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, erhöhte Leberenzyme, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und Torsade de pointes gehören.73,86-88

Während Kortikosteroide für die Behandlung schwerer Lungeninfektionen mit Pneumocystis jirovecii und Histoplasma capsulatum empfohlen werden, besteht kein Konsens über ihre Rolle bei der Behandlung der entzündlichen Reaktion des Wirts, die bei Lungenblastomykose auftritt. Lahm et al89 berichteten über zwei Fälle von pulmonaler Blastomykose, die trotz einer Behandlung mit AmB in einer Dosierung von 1mg/kg/Tag rasch zu einem ARDS fortgeschritten waren. In beiden Fällen führte die zusätzliche Gabe von Methylprednisolon (60 mg intravenös alle 6 Stunden gegenüber 250 mg intravenös alle 6 Stunden) zu einer deutlichen klinischen Verbesserung in den nächsten 5 bis 7 Tagen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass der routinemäßige Einsatz von Steroiden bei 9. ARDS zwar nicht empfohlen wird, aber bei einer Untergruppe von Patienten, die eine übertriebene Immunreaktion aufweisen, eingeleitet werden kann und einen Nutzen zeigt. Es wird vermutet, dass ein durch Blastomykose induziertes Hyperinflammationssyndrom 10. zur klinischen Verschlechterung und zum Atemversagen trotz adäquater Behandlung mit antimykotischer Therapie beiträgt.89 Es gibt derzeit keine Empfehlung für den Einsatz von Kortikosteroiden bei primären kutanen Pilzerkrankungen.