Hintergrund
Rosazea ist eine chronische dermatologische Erkrankung, die durch eine Vielzahl von klinischen Manifestationen gekennzeichnet ist, die auf das zentrale Gesicht beschränkt sind. Es gibt vier Subtypen, darunter die erythematotelangiektatische, papulopustulöse, phymatöse und okuläre Rosazea. Die Hauptmerkmale der erythematotelangiektatischen Rosazea sind persistierende Teleangiektasien und Rötungen im zentralen Gesicht. Die papulopustulöse Rosazea ist durch entzündliche Papeln und Pusteln gekennzeichnet, die das zentrale Gesicht betreffen. Zusätzlich zu den entzündlichen Papeln und Pusteln, die für diesen Subtyp charakteristisch sind, können Patienten mit papulopustulöser Rosazea auch Gesichtserytheme und Teleangiektasien aufweisen, die für die erythematotelangiektatische Rosazea typisch sind. Der phymatöse Subtyp ist durch eine Verdickung der Haut und wulstige Gesichtszüge gekennzeichnet. Die okuläre Rosazea, die auch ohne kutane Manifestationen auftreten kann, ist der seltenste der Subtypen und geht mit Augensymptomen wie Rötung und Reizung einher. Rosazea wird häufig bei Personen mit den Fitzpatrick-Hauttypen 1 und 2 beobachtet; obwohl die Krankheit auch bei Personen mit dunkleren Hauttypen auftreten kann, ist die Prävalenz weitaus geringer. Am häufigsten sind Frauen über 30 Jahre betroffen, obwohl die Krankheit auch in jüngeren Altersgruppen und bei Männern auftreten kann.4,5 Viele Menschen mit Rosazea erhalten keine angemessene Behandlung, weil sie nicht über die Krankheit Bescheid wissen, eine Fehldiagnose stellen und die verordneten Medikamente nicht einhalten.6
Die Pathogenese der Rosazea ist nur unzureichend bekannt. Zu den Faktoren, die zur Entstehung der Rosazea beitragen, gehören Immunanomalien, Gefäßanomalien, neurogene Dysregulationen, das Vorhandensein von Mikroorganismen auf der Haut, UV-Schäden und eine Störung der Hautbarriere. Eine gestörte angeborene Immunreaktion kann bei Rosacea-Patienten zu chronischen Entzündungen im Gesicht und zu Gefäßanomalien führen, und zwar durch eine erhöhte Produktion von Toll-like-Rezeptor 2 und Matrix-Metalloproteinasen, die die Aktivierung von Zytokinen und Cathelicidin-Peptiden erleichtern. Diese Hypothese wird durch den Nachweis einer erhöhten Basisexpression von Cathelicidin und Kallikrein 5 (KLK5) bei Rosacea-Patienten gestützt.4 Zwei Unterfamilien innerhalb der Transient-Receptor-Potential-Familie von Kationenkanälen – Vanilloid- und Ankyrin-Rezeptoren – sind bei Patienten mit Rosacea aktiv. Wenn diese Rezeptoren durch einige der häufig identifizierten Auslöser von Rosacea-Patienten aktiviert werden, darunter Hitze, Capsaicin und Entzündungszustände, vermitteln sie sensorische und entzündliche Signalprozesse, die sich als Rötung und Brennen im Zusammenhang mit Rosacea manifestieren.4 Die papulopustulöse Rosacea ist ein von T-Helferzellen des Typs 1 vermittelter Prozess mit Beteiligung von Makrophagen und Mastzellen. Die Hochregulierung der Interleukin (IL)-8-Messenger-RNA führt zur Rekrutierung neutrophiler Granulozyten, die sich klinisch als entzündliche Pusteln manifestieren.7
Das Vorhandensein von Mikroorganismen auf der Haut wird als ein Faktor angesehen, der Entzündungen der Haut hervorruft. Bei 35%-50% der Rosacea-Patienten ist die Belastung durch Demodex folliculorum-Milben am Ort der Erkrankung deutlich erhöht.3 Dieser Zusammenhang ist jedoch umstritten, da auch nicht betroffene Personen von Demodex-Milben besiedelt sein können.8 Bei Patienten mit papulopustulöser Rosacea ist die Demodex-Dichte tendenziell höher als bei Kontrollpatienten mit gesunder Haut. Die Milbe verursacht eine Störung der Hautbarriere durch Erosion des Epithels. Dies wiederum führt zu einer Hautüberempfindlichkeit, die reversibel ist, wenn die Demodex-Milbendichte mit pharmakologischen Mitteln reduziert wird. Die Biopsie eines von Demodex besiedelten Patienten weist in der Regel ein dichtes lymphozytäres Infiltrat um den Follikel auf. Diese Entzündungsreaktion erleichtert es der Milbe, die Epidermis zu durchdringen und die pilosebaceous unit zu zerstören. Letztendlich stimuliert diese Verletzung eine übertriebene Immunreaktion, die die für die papulopustulöse Rosazea charakteristischen Papeln und Pusteln hervorruft.9
Staphylococcus epidermidis, Helicobacter pylori und Bacillus oleronius spielen möglicherweise eine Rolle bei der Entwicklung und Persistenz der Krankheit. Der nicht hämolytische S. epidermidis ist Teil der normalen Hautflora. Bei Patienten mit papulopustulöser Rosazea wurde jedoch festgestellt, dass die Isolate beta-hämolytisch sind und daher eher Virulenzfaktoren produzieren, die das Immunsystem stimulieren.10 Es ist umstritten, ob bei Patienten mit Rosazea eine höhere Prävalenz von H. pylori-Seropositivität besteht.11-13B. oleronius, der aus einer Demodex-Milbe eines Patienten mit papulopustulöser Rosazea isoliert wurde, ist zufällig empfindlich gegenüber Antibiotika, die häufig zur Behandlung von Rosazea eingesetzt werden. Dieser Befund könnte darauf hindeuten, dass dieses Bakterium bei der Pathogenese der Rosazea eine Rolle spielt.14 Die Verbreitung der Rosazea in sonnenexponierten Gebieten und die berichtete Verschlimmerung der Krankheit bei Sonnenexposition haben zu der Theorie geführt, dass ultraviolette Strahlung ebenfalls ein beitragender Faktor sein könnte. Ultraviolette Strahlung erhöht reaktive Sauerstoffspezies, die wiederum entzündliche Zytokine wie KLK 5 und Cathelicidin stimulieren.4 Patienten mit erythematotelangiektatischen und papulopustulären Rosacea-Subtypen haben einen erhöhten transepidermalen Wasserverlust und eine erhöhte Reaktivität auf den Milchsäure-Brenntest, was auf eine gestörte Hautbarrierefunktion hinweist.15
Orale Medikamente, topische Medikamente und lichtbasierte Behandlungen sind in der Rosacea-Therapie nützlich. Orale Antibiotika mit entzündungshemmender Wirkung, darunter Doxycyclin, Tetracyclin und Minocyclin, haben sich in der Rosacea-Therapie als äußerst nützlich erwiesen. Jedes dieser Medikamente hat eine dosis- und konzentrationsabhängige antimikrobielle Aktivität; die entzündungshemmende Wirkung dieser Medikamente tritt jedoch bei niedrigeren Dosen auf, als sie für die antibakterielle Wirkung erforderlich ist. Dies ist vorteilhaft, da der therapeutische Nutzen dieser subantimikrobiellen Tetracycline bei der Behandlung der Rosazea, einer entzündlichen Hauterkrankung, ohne das Risiko der Förderung der Entstehung antibiotikaresistenter Bakterien erreicht werden kann.16 Isotretinoin kann auch außerhalb der Zulassung und in niedriger Dosierung zur Behandlung von Rosazea eingesetzt werden.
Zu den topischen Rosazea-Therapien gehören Metronidazol, Azelainsäure, Natriumsulfacetamid, Erythromycin, Oxymetazolin, Calcineurin-Inhibitoren wie Pimecrolimus und Tacrolimus, Permethrin, Crotamiton und Ivermectin. Metronidazol reduziert reaktive Sauerstoffspezies und vermindert oxidative Gewebeschäden durch Hemmung der von Neutrophilen gebildeten Zytokine. Es hat auch entzündungshemmende und immunmodulatorische Wirkungen, die zu seiner Wirksamkeit in der Rosazea-Therapie beitragen können. Bei Patienten mit papulopustulöser Rosazea, die mit Metronidazol behandelt wurden, ging die durchschnittliche Anzahl der Papeln und Pusteln zurück.17 Metronidazol-Gel wird mit minimalen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, einschließlich leichter Beschwerden an der Applikationsstelle, wird aber im Allgemeinen gut vertragen und ist bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Rosazea wirksam.18-20 Die einmal tägliche Anwendung von Metronidazol-Creme 0,75 % oder 1 % ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Rosazea wirksam und gut verträglich.21 Die einmal tägliche Anwendung von Metronidazol-Creme 1 % führte bereits in der vierten Studienwoche zu einer signifikant stärkeren Verringerung der Läsionszahl als die einmal tägliche Anwendung des Kontrollmittels. Signifikante Unterschiede zwischen Metronidazol 1% Creme BID und der Kontrollsubstanz BID wurden erst in Studienwoche 10 festgestellt.22 Azelainsäure reduziert reaktive Sauerstoffspezies, KLK5 und Cathelicidin, hemmt das mikrobielle Überleben und moduliert die epidermale Differenzierung. Azelainsäure hemmt KLK5 in Keratinozyten, und die Anwendung auf der Rückenhaut von Mäusen unterdrückte die KLK-mRNA, das Gen für das antimikrobielle Cathelicidin-Peptid (CAMP) und die Toll-like-Rezeptor-2-mRNA. Bei Rosacea-Patienten, die 16 Wochen lang mit 15%igem Azelainsäure-Gel (BID) behandelt wurden, war die CAMP-mRNA im Stratum corneum nach 4 Wochen und die KLK-5-Expression allmählich zurückgegangen.23 Diese Ergebnisse deuten möglicherweise auf einen neuen Mechanismus für die Wirkung von Azelainsäure hin. Es handelte sich jedoch nicht um eine kontrollierte Studie, so dass die festgestellten Veränderungen möglicherweise auf die Variabilität der Erkrankung zurückzuführen sind. Die zweimal tägliche Anwendung von 15%igem Azelainsäure-Gel ist bei der Behandlung der papulopustulösen Rosazea gut verträglich, sicher und wirksam, aber die einmal tägliche Anwendung ist wirtschaftlich und vergleichbar sicher und wirksam.24,25 Es sind verschiedene Azelainsäure-Formulierungen mit vergleichbarer Wirksamkeit erhältlich, die den Patienten Optionen für die Medikation bieten.26 Die Kombinationstherapie mit oralem Doxycyclin 100 mg BID und 15%igem Azelainsäure-Gel BID führte bei der Mehrzahl der Studienteilnehmer zu einem Rückgang der entzündlichen Läsionen um >75%. Die anschließende Aufrechterhaltung der Remission mit Azelainsäure 15 % Gel BID allein war bei 75 % der Probanden erfolgreich.27 Es wird angenommen, dass Natriumsulfacetamid seinen therapeutischen Nutzen durch die Verringerung der Entzündung erzielt. Nicht-pharmakologische Therapien und kosmetische Mittel spielen in der Rosazea-Therapie ebenfalls eine Rolle. Die von Rosazea betroffene Haut neigt zu einem erhöhten transepidermalen Wasserverlust. Daher sind Mittel, die darauf abzielen, die Feuchtigkeit der Epidermis wieder aufzufüllen, von Vorteil. Sonnenschutzmittel vermindern indirekt reaktive Sauerstoffspezies, die als ätiologischer Faktor bei Rosacea-Patienten angegeben wurden.5,28,29
Topische Antiparasitika wie Ivermectin 1% Creme haben einen therapeutischen Nutzen, der wahrscheinlich auf ihre Aktivität gegen Demodex-Milben zurückzuführen ist. Ivermectin ist ein makrozyklisches Lakton mit einem breiten Wirkungsspektrum gegen mehrere parasitäre Organismen, einschließlich Onchozerkose, Strongyloidose, Pediculose und Krätze. In ähnlicher Weise beseitigt Ivermectin Demodex-Milben, die sich in den pilosebaceous units von Patienten mit papulopustulöser Rosazea ansiedeln. Die entzündungshemmende Wirkung von Ivermectin wird durch die Verringerung der Phagozytose und Chemotaxis von Neutrophilen, die Hemmung entzündlicher Zytokine wie IL-1b und TNF-alpha und die Hochregulierung des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 erzielt.2,3 Es wird vermutet, dass dies die Mechanismen sind, durch die Ivermectin seine therapeutische Wirkung bei Rosacea-Patienten entfaltet. Ivermectin wird hepatisch durch CYP3A4 metabolisiert und hat eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 6,5 Tagen. Die maximale Serumkonzentration wird etwa 10 Stunden nach der Anwendung erreicht. Ivermectin ist in die Schwangerschaftskategorie C eingestuft, aber bei der Reproduktion von Tieren wurden nach der Verabreichung der oralen Arzneimittelformulierung teratogene Wirkungen des Arzneimittels beobachtet. Die systemische Absorption des Wirkstoffs ist bei bestimmungsgemäßer Anwendung der topischen Formulierung deutlich geringer.30