Diskussion
Veröffentlichte Berichte über die Behandlung von Kindern mit Basedow-Krankheit betrafen in der Regel Kohorten von Kindern, die mit PTU behandelt wurden. Diese Studien zeigen eine Inzidenz von geringfügigen unerwünschten Ereignissen zwischen 1 % und 15 %. In den Berichten, in denen die Verwendung von MMI beschrieben wurde, gab es nur wenige Beschreibungen von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit diesem Medikament. Unsere Daten deuten darauf hin, dass Methimazol bei bis zu 19 % der Personen mit einem Risiko für unerwünschte Ereignisse verbunden sein kann. Schließt man die acht Patienten mit Pruritus und Nesselsucht aus, bei denen es sich um geringfügige Nebenwirkungen handelt, so wurden die schwerwiegenderen unerwünschten Ereignisse bei 11 % der Patienten festgestellt.
Ausgehend von veröffentlichten Berichten über die Ergebnisse der Behandlung von Kindern mit schilddrüsenhemmenden Medikamenten bei Morbus Basedow wurde bis vor 10 Jahren PTU häufiger eingesetzt als MMI. Neuere Daten deuten jedoch darauf hin, dass zwei Drittel der Kinder in den Vereinigten Staaten, die mit schilddrüsenhemmenden Medikamenten behandelt werden, jetzt mit MMI und ein Drittel mit PTU behandelt werden.
In jüngster Zeit wurde auf ein besorgniserregendes Risiko von Hepatotoxizität aufmerksam gemacht, die bei Kindern und Erwachsenen sowie bei schwangeren Frauen, die mit PTU behandelt werden, zu Leberversagen führt. Ausgehend von der Häufigkeit der gemeldeten Fälle von akutem Leberversagen und Lebertransplantation im Zusammenhang mit PTU wird geschätzt, dass bis zu 1 von 2.000 Kindern als Reaktion auf PTU eine akute Leberschädigung erleidet. Daher wird empfohlen, PTU bei Kindern nur unter besonderen Umständen zu verwenden, z. B. wenn eine Person eine toxische Reaktion auf Methimazol hatte und Schilddrüsenmedikamente benötigt werden, bis eine endgültige Behandlung entweder in Form einer Operation oder von radioaktivem Jod durchgeführt werden kann. Es wird daher erwartet, dass die Verwendung von MMI in der pädiatrischen Bevölkerung zunehmen wird.
Unsere Daten zeigen, dass die MMI bei Kindern mit unerwünschten Ereignissen verbunden ist. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse standen im Zusammenhang mit Hautausschlägen und Arthralgie. Wir beobachteten bei einem Kind eine cholestatische Leberschädigung in Verbindung mit Methimazol. Bei Erwachsenen wurde über cholestatische Leberschäden im Zusammenhang mit der Einnahme von MMI berichtet. MMI-assoziierte Leberschäden treten in der Regel eher bei älteren als bei jüngeren Personen auf, und bei Personen, die mit höheren als mit niedrigeren MMI-Dosen behandelt werden. Bei keinem unserer Patienten wurden Fälle von schweren Leberschäden gemeldet. Bei der Person, die eine mäßige Erhöhung der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase entwickelte, bildete sich dieser Zustand innerhalb eines Monats nach Absetzen des Medikaments vollständig zurück.
Besorgniserregend war die Entwicklung des Stevens-Johnson-Syndroms bei drei der Kinder, von denen eines einen Krankenhausaufenthalt benötigte. Bei allen Kindern bildete sich der Zustand ohne Langzeitfolgen zurück. Bemerkenswert ist, dass die drei Patienten, die das Stevens-Johnson-Syndrom entwickelten, hohe Dosen von MMI (30 mg) erhielten. Gegenwärtig wissen wir jedoch nicht, ob das Risiko des Stevens-Johnson-Syndroms dosisabhängig ist. Während die meisten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit MMI innerhalb des ersten halben Jahres nach Beginn der Behandlung auftraten, beobachteten wir bei drei Kindern unerwünschte Ereignisse nach eineinhalb Jahren Therapie. Diese Beobachtungen zeigen, dass Kinder, die mit MMI behandelt werden, hinsichtlich der Entwicklung potenzieller toxischer Ereignisse engmaschig überwacht werden sollten.
Unsere Beobachtungen werfen die Frage nach dem Nutzen einer routinemäßigen Überwachung von hämatologischen Profilen, Leberfunktionstests oder Transaminasewerten bei Patienten auf, die Schilddrüsenmedikamente einnehmen. Derzeit gibt es kaum Belege für die Annahme, dass die routinemäßige Überwachung dieser Parameter das Risiko unerwünschter Wirkungen von Schilddrüsenmedikamenten minimiert. Wenn PTU verwendet wird, wird empfohlen, PTU sofort abzusetzen und die Leberfunktion und die hepatozelluläre Integrität bei Kindern zu überprüfen, bei denen Anorexie, Pruritus, Hautausschlag, Gelbsucht, heller Stuhl oder dunkler Urin, Gelenkschmerzen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten oder Blähungen im Bauch, Übelkeit oder Müdigkeit auftreten. Darüber hinaus sollten PTU und MMI sofort abgesetzt und die weißen Blutkörperchen bei Kindern gemessen werden, die Fieber, wunde Stellen im Mund oder eine Rachenentzündung entwickeln oder sich krank fühlen. Eine routinemäßige Überwachung der weißen Blutkörperchen kann zwar eine Agranulozytose im Frühstadium aufdecken, wird aber wegen der Seltenheit der Erkrankung und der mangelnden Kosteneffizienz nicht empfohlen. Eine Agranulozytose wurde bei etwa 0,3 % der erwachsenen Patienten, die MMI oder PTU einnehmen, festgestellt. Daten über die Häufigkeit der Agranulozytose bei Kindern liegen nicht vor, werden aber als sehr gering eingeschätzt. Bei Erwachsenen ist die Agranulozytose bei MMI dosisabhängig und tritt bei niedrigen Dosen selten auf. Wenn sie auftritt, tritt die Agranulozytose in der Regel innerhalb der ersten 100 Tage der Therapie bei 95 % der Patienten auf.
Wir haben erkannt, dass eine potenzielle Einschränkung unserer Studie darin besteht, dass unsere Überweisungsmuster unsere Ergebnisse verfälschen könnten, da einige der Patienten, die zur Zweitmeinung kamen, zuvor mit höheren MMI-Dosen behandelt worden sein könnten, als wir normalerweise verwenden. Die Demografie der selbst überwiesenen Patienten kann sich auch von der eines typischen Querschnitts von Kindern mit Morbus Basedow unterscheiden. Außerdem werden unsere Patienten in der Regel nicht länger als zwei Jahre mit MMI behandelt, was unsere Fähigkeit beeinträchtigt, langfristige Nebenwirkungen zu beobachten.
Zurzeit sind PTU und MMI die einzigen Schilddrüsenmedikamente, die in den Vereinigten Staaten für die Behandlung der Basedow-Krankheit zur Verfügung stehen. PTU wurde 1948 und MMI 1950 für den klinischen Einsatz eingeführt. Obwohl MMI weniger hepatotoxisch ist als PTU, zeigen unsere Daten, dass die Anwendung von MMI tatsächlich mit potenziellen unerwünschten Ereignissen verbunden ist, die schwerwiegend sein können. In Anbetracht des mit PTU verbundenen Hepatotoxizitätsrisikos und der anderen geringfügigen und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die sowohl mit PTU als auch mit MMI in Verbindung gebracht werden, sollte die Entwicklung von weniger toxischen Schilddrüsenmedikamenten für die Anwendung bei Kindern und Erwachsenen stark in Betracht gezogen werden.