Vor fünfundzwanzig Jahren veröffentlichten wir eine Phase-I-Studie mit Retinol bei Krebspatienten.1 Nach heutigen Maßstäben ließ diese Phase-I-Studie viel zu wünschen übrig. Die Stichprobengröße von 13 Patienten, die Methoden zur Bewertung der unerwünschten Wirkungen (erinnern Sie sich an die Radionuklid-Scans von Leber und Milz?) und das Fehlen einer Pharmakokinetik sind nur einige Bereiche, die sie als naiv erscheinen lassen. Auch wenn sie nach heutigen Maßstäben unzureichend ist, bleiben die einzigartigen Aspekte dieser Studie bestehen – die potenzielle Zielgruppe und der untersuchte Wirkstoff, Retinol (d.h. Vitamin A).
Im Jahr 1983 waren die Retinoide, Vitamin A und seine Familie natürlich vorkommender und synthetischer Analoga, gerade erst in den Bereich der klinischen Untersuchung gelangt. 1979 veröffentlichten Sporn und Newton2 ihren bahnbrechenden Artikel über die Retinoide und führten das Konzept der Chemoprävention ein, d. h. die Möglichkeit, die Krebsentstehung durch die Verabreichung exogener Wirkstoffe zu verhindern, aufzuhalten oder umzukehren. Damals deuteten einfache In-vivo- und In-vitro-Experimente darauf hin, dass Retinoide als Chemopräventionsmittel wirken könnten. Darüber hinaus hatten trans- und cis-Retinsäure eine gewisse Wirkung bei Patienten mit etablierten Krebserkrankungen gezeigt.3,4 Die Gruppe am Krebszentrum der Universität von Arizona unter der Leitung von Dr. Frank Meyskens initiierte Studien, um das Potenzial der Retinoide für die Behandlung von Krebs und als Mittel zur Krebsprävention zu untersuchen. Die Phase-I-Studie von 1983 war Teil einer Reihe von Studien, in denen Retinol, Retinylpalmitat und 13-cis-Retinsäure getestet wurden. Diese Phase-I- und Phase-II-Studien gehörten zu den ersten, die potenzielle Chemopräventionsmittel untersuchten, und schufen einen Präzedenzfall für ihre klinische Bewertung.
Ein weiterer wichtiger Aspekt dieser Studie war die Anerkennung von Mikronährstoffen und Vitaminen in der Nahrung als biologisch aktive Wirkstoffe, die im Labor und in der Klinik untersucht werden sollten. In den späten 1970er und frühen 1980er Jahren war die Untersuchung von Vitaminen in der Krebsvorbeugung und -behandlung eher im Bereich der alternativen Behandlung angesiedelt. Eine Neubewertung wurde durch die Zunahme der Ernährungsepidemiologie und die Feststellung eines umgekehrten Zusammenhangs zwischen der Aufnahme von Lebensmitteln, die reich an bestimmten Vitaminen sind, und der Krebsinzidenz unterstützt. Im Laufe der Zeit wurden die epidemiologischen Studien bei der Analyse der Nahrungsbestandteile immer ausgefeilter und bezogen auch die Serumkonzentrationen von Mikronährstoffen mit ein. Die umgekehrten Zusammenhänge mit bestimmten Krebsarten blieben bestehen. Obwohl diese Studien mit potenziellen Störfaktoren behaftet waren, deuteten sie darauf hin, dass niedrige Serumkonzentrationen von Retinol und seiner Vorstufe (β-Carotin) Risikofaktoren für viele Krebsarten sind.5,6 Parallel dazu lieferten Arbeiten von Lotan und Clifford7 und anderen, die zusätzliche synthetische Retinoide, Retinoidrezeptoren und ihre Rolle bei Krebs und normaler zellulärer Differenzierung beschrieben, eine solide wissenschaftliche Grundlage für diesen Bereich. Es war klar, dass die Retinoide eine wichtige biologische Rolle spielten (es handelt sich um lebenswichtige Amine, nicht wahr?) und dass ihre Beeinflussung zu klinischem Nutzen führen konnte.
Im Jahr 1983 gab es nur wenig Literatur, die den klinischen Einsatz von Retinoiden beschrieb. Keines der neueren Retinoide war für den klinischen Einsatz verfügbar, und die Berichte über Toxizität waren anekdotisch und bestanden fast ausschließlich aus versehentlichen oder von Gesundheitsbegeisterten verursachten Überdosierungen von Retinol oder Retinylpalmitat. Da diese Wirkstoffe sowohl für die Krebsbehandlung als auch für die Krebsvorbeugung in Frage kommen, beschlossen wir, sie wie jedes andere biologisch aktive Arzneimittel zu behandeln. Aufgrund ihrer potenziellen Verwendung in einer gesunden, aber risikobehafteten Bevölkerungsgruppe war ein klares Verständnis des Verhältnisses zwischen Dosis und Toxizität unabdingbar. Daher untersuchten wir die Retinoide wie jeden anderen Krebswirkstoff in der Phase I. Auf unsere Phase-I-Studie mit Retinol folgte eine Phase-II-Studie mit Krebspatienten8 und später eine große Phase-III-Studie zur Chemoprävention (Carotene and Retinol Efficacy Trial ).9
Seit diesen Anfängen sind viele Jahre vergangen, und wir haben viel gelernt. Im Bereich der Therapeutika sind Retinoide heute für den klinischen Einsatz zugelassen und gehören zu den Standardbehandlungsprotokollen – trans-Retinsäure bei akuter promyelozytärer Leukämie, 13-cis-Retinsäure bei Akne und Bexarotin bei kutanem T-Zell-Lymphom.
Im Bereich der Chemoprävention gehörten Retinoide und ihr ernährungsbedingter Vorläufer (β-Carotin) zu den ersten Wirkstoffen, die in großen bevölkerungsbezogenen Studien getestet wurden. In den vom National Cancer Institute geförderten Studien in Linxian, China, waren sowohl β-Carotin als auch Retinol Teil der getesteten Nahrungskombinationen. In dieser ernährungsmäßig unzureichend versorgten Bevölkerung zeigte die Kombination aus β-Carotin, α-Tocopherol und Selen einen Rückgang der Krebsinzidenz und einen Überlebensvorteil.10 Die Alpha-Tocopherol, Beta-Carotin Krebspräventionsstudie (ATBC) in Finnland und unsere CARET-Studie in den Vereinigten Staaten untersuchten β-Carotin zusammen mit α-Tocopherol (ATBC) und Retinol (CARET) bei Zigarettenrauchern.11 Diese Studien an einer ernährungsphysiologisch adäquaten Population zeigten weder für Retinol- noch für β-Carotin-Supplementierung einen Nutzen; sowohl ATBC als auch CARET stellten einen signifikanten Anstieg der Lungenkrebsinzidenz in den Retinol/β-Carotin-haltigen Armen innerhalb von 1 bis 2 Jahren nach der Verabreichung fest.
Diese erste Generation von Chemopräventionsstudien hat uns viel gelehrt. Unser Enthusiasmus, mit harmlosen Mikronährstoffen oder Vitaminen zu intervenieren, wurde durch ein besseres Verständnis der Komplexität der Krebsentstehung und des komplexen, aber immer noch unzureichenden Verständnisses des Mechanismus und der Reichweite der biologischen Aktivität von Vitaminen und Mikronährstoffen gedämpft. Die Ergebnisse der ATBC-Studie und der CARET-Studie, die eine erhöhte Inzidenz von Lungenkrebs ergaben, waren unerwartet. Mikronährstoffe waren eindeutig komplexe Interventionen mit vielen potenziellen Nebenwirkungen. Es handelte sich nicht um pharmazeutische Interventionen wie Finasterid oder Tamoxifen, bei denen das synthetische Medikament ein spezifisches Ziel und eine relativ vorhersehbare Wirkung auf normales und bösartiges Gewebe hatte, das den Zielrezeptor exprimiert. Außerdem wurden diese beiden Wirkstoffe seit langem in der Allgemeinbevölkerung eingesetzt und für die Zulassung durch die US Food and Drug Administration umfassend getestet. Ihre Toxizitäten waren wohlbekannt. Die Versuche mit diesen Wirkstoffen waren einer der großen Erfolge der Chemoprävention, da sie die Krebsinzidenzrate mit den erwarteten Toxizitäten verringerten.12,13
Die Verwendung von Mikronährstoffen und Vitaminen muss anders betrachtet werden als die Verwendung von synthetischen Arzneimitteln. Im Laufe der Jahrtausende hat sich die menschliche Physiologie so entwickelt, dass sie mit den Konzentrationen von Mikronährstoffen und Vitaminen in der Nahrung innerhalb eines engen Bereichs optimal funktioniert. Mikronährstoffe aus der Nahrung sind an vielen Stoffwechselfunktionen beteiligt, und ein Mangel beeinträchtigt viele Organsysteme. Die Einnahme supraphysiologischer Dosen über einen längeren Zeitraum kann sich ebenfalls auf viele Organsysteme auswirken; unser Verständnis der pharmakologischen und physiologischen Auswirkungen dieser hohen Dosen ist unvollständig. Vielleicht war es naiv zu erwarten, dass eine 10-fache Erhöhung der Zufuhr eines Mikronährstoffs die Krebsinzidenz verändern und nur wenige negative Auswirkungen haben würde. Vielleicht ist es nicht überraschend, dass die erste Generation von Studien, in denen eine hochdosierte Vitaminsupplementierung getestet wurde, unerwartete unerwünschte Wirkungen feststellte, darunter ein erhöhtes Auftreten von Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in ATBC und CARET (wahrscheinlich als Folge von β-Carotin), Lungenkrebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in einer Studie mit 13-cis-Retinsäure14 und möglicherweise Herz-Kreislauf-Erkrankungen in mehreren Studien, in denen α-Tocopherol untersucht wurde. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse der Sterblichkeit in 68 randomisierten Studien mit antioxidativen Nahrungsergänzungsmitteln ergab eine erhöhte Sterblichkeit in den Behandlungsarmen.15 Wie bei anderen verschriebenen pharmakologischen Interventionen führt eine 10-fache Erhöhung der Dosis nicht unbedingt zu besseren Ergebnissen; sie kann tödlich sein.
Bereits 1983 begannen wir mit der richtigen Idee, indem wir eine vorgeschlagene Intervention sorgfältig untersuchten, um ihre Dosis-Toxizitäts-Beziehung, ihre Pharmakologie und dann ihre Wirksamkeit in den Bereichen zu definieren, in denen eine Aktivität festgestellt oder vermutet wurde. Auf dem Gebiet der Krebsbehandlung hat sich dieser Phase-I/II-Ansatz bewährt. Die Krebsprävention unterscheidet sich jedoch grundlegend von der Krebsbehandlung; unsere Zielgruppen sind im Allgemeinen gesund, und unsere Toleranz gegenüber Toxizität und unerwünschten Wirkungen ist gering. Die Dauer der Behandlung kann sich über Jahre erstrecken und ist nicht so kurz wie bei den üblichen Krebsbehandlungsstudien der Phasen I, II oder III. Endpunkte sind nicht das Ansprechen bei einem Patienten mit einem messbaren Tumor, sondern die Veränderung der Krebsinzidenz (ein seltenes Ereignis selbst in Hochrisikopopulationen), wobei der tatsächliche Ausbruch bis zu 10 Jahre vor der klinischen Entdeckung liegen kann. Die Suche nach Markern oder Ersatzendpunkten zur Verkürzung der Studiendauer und zur Verringerung des erforderlichen Stichprobenumfangs ist nach wie vor schwer fassbar und ein Bereich, in dem intensiv geforscht wird. Diese Merkmale der Chemopräventionsforschung haben dazu geführt, dass das Design von Phase-I/II-Studien für Präventionsmittel ständig modifiziert und verfeinert wird.
Unabhängig von den Modifikationen künftiger Phase-I/II-Studien müssen wir natürlich weiterhin das Verhältnis zwischen Dosis und Toxizität eines Mittels definieren, bevor wir mit Phase-III-Studien beginnen, unabhängig davon, ob es sich um ein Arzneimittel oder ein Mikronährstoff/Vitamin handelt. Die US Food and Drug Administration schreibt vor, dass Arzneimittel vor ihrer Verabreichung an Patienten umfassend geprüft werden müssen. Da jedoch weder die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde noch die pharmazeutische Industrie ein Interesse daran haben und allgemein davon ausgegangen wird, dass Vitamine sicher sind, wurden Vitamine nur unzureichend untersucht, bevor sie in hohen Dosen und über lange Zeiträume hinweg an gesunde Menschen verabreicht wurden. Wir sollten uns nicht über unerwartete Ereignisse wundern, da diese Wirkstoffe nie die sorgfältige Bewertung erfahren haben, die Teil einer großen, randomisierten, placebokontrollierten Studie ist. Die Erfahrungen der letzten 25 Jahre haben uns wieder vor Augen geführt, wie wichtig es ist, Phase-I- und Phase-II-Studien für jeden Wirkstoff sorgfältig abzuschließen, bevor man eine große, bevölkerungsbezogene Langzeitstudie beginnt. Dieser Punkt ist besonders wichtig in der Krebspräventionsforschung, wo die Zielpopulationen gesund sind und die Gefahr, Schaden anzurichten, den Nutzen überwiegen kann.