Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS), Progerie-Syndrom, Joseph-Syndrom
Ein junges Mädchen mit Progerie (links). Ein gesunder Zellkern (rechts, oben) und ein progerischer Zellkern (rechts, unten).
Medizinische Genetik
Wachstumsverzögerung, geringe Körpergröße, kleines Gesicht, Haarausfall
Herzerkrankungen, Schlaganfall, Hüftverrenkungen
9-24 Monate
Genetisch
Basierend auf Symptomen, Gentests
Hallermann-Streiff-Syndrom, Gottron-Syndrom, Wiedemann-Rautenstrauch-Syndrom
meist symptomatisch
Lonafarnib
Durchschnittliches Sterbealter ist 13 Jahre
Selten: 1 zu 18 Millionen
Progerie ist eine besondere Form des progeroiden Syndroms, das Hutchinson-Gilford-Syndrom. Progeroide Syndrome sind eine Gruppe von Krankheiten mit vorzeitiger Alterung. Patienten, die mit Progerie geboren werden, werden in der Regel zwischen Mitte zehn und Anfang zwanzig Jahre alt.
Schwere kardiovaskuläre Komplikationen entwickeln sich in der Regel bis zur Pubertät und führen zum Tod.
Anzeichen und Symptome
Kinder mit Progerie entwickeln in der Regel die ersten Symptome in den ersten Lebensmonaten. Zu den ersten Symptomen gehören Gedeihstörung und eine lokalisierte sklerodermieähnliche Hauterkrankung. Wenn das Kind über das Säuglingsalter hinauswächst, treten weitere Symptome auf, in der Regel im Alter von 18-24 Monaten. Eingeschränktes Wachstum, Alopezie (Haarausfall) am ganzen Körper und ein charakteristisches Aussehen (ein kleines Gesicht mit flachem Kiefer und einer gekniffenen Nase) sind alles Merkmale der Progerie. Die Anzeichen und Symptome dieser fortschreitenden Krankheit werden mit zunehmendem Alter des Kindes immer ausgeprägter. Später führt die Krankheit zu faltiger Haut, Nierenversagen, Verlust des Sehvermögens, Arteriosklerose und anderen Herz-Kreislauf-Problemen. Sklerodermie, eine Verhärtung und Straffung der Haut am Körperstamm und an den Extremitäten, ist weit verbreitet. Menschen, bei denen diese Krankheit diagnostiziert wird, haben in der Regel kleine, zerbrechliche Körper, wie die von älteren Erwachsenen. Der Kopf ist in der Regel groß im Verhältnis zum Körper, mit einem schmalen, faltigen Gesicht und einer Schnabelnase. Auffällig sind ausgeprägte Kopfhautvenen (die durch Alopezie noch deutlicher werden) sowie hervorstehende Augen. Die muskuloskelettale Degeneration führt zu einem Verlust von Körperfett und Muskeln, steifen Gelenken, Hüftverrenkungen und anderen Symptomen, die in der Regel in der nicht-älteren Bevölkerung nicht auftreten. Die Betroffenen behalten in der Regel eine typische geistige und motorische Entwicklung bei.
Ursache
Das Hutchinson-Gilford-Syndrom (HPGS) ist eine extrem seltene autosomal-dominante genetische Störung, bei der sich Symptome, die Aspekten des Alterns ähneln, schon in einem sehr frühen Alter manifestieren.
Ultrastrukturelle Analyse der Kernhülle in Fibroblasten von einem Patienten mit HGPS. Eine transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme mit geringer Vergrößerung eines PT001-Kerns der Passage 10 zeigt mehrere Herniationen (a). Zwei Aufnahmen desselben Kerns mit höherer Vergrößerung an den Stellen der Hernien (b und c) zeigen eine enge Anlagerung des Chromatins an die Kernhülle. In a, b und c befindet sich der Zellkern auf der linken Seite. Skalenbalken entsprechen 2 μm in Tafel a und 500 nm in den Tafeln b und c.
HPGS wird durch Mutationen verursacht, die die Struktur des Zellkerns schwächen und eine normale Zellteilung erschweren. Die Histonmarkierung H4K20me3 ist daran beteiligt und wird durch De-novo-Mutationen in einem Gen verursacht, das für Lamin A kodiert. Lamin A wird zwar hergestellt, aber nicht richtig verarbeitet. Diese mangelhafte Verarbeitung führt zu einer abnormalen Kernmorphologie und einem desorganisierten Heterochromatin. Die Patienten verfügen auch nicht über eine angemessene DNA-Reparatur und weisen eine erhöhte genomische Instabilität auf.
Unter normalen Bedingungen kodiert das LMNA-Gen für ein Strukturprotein namens Prelamin A, das eine Reihe von Verarbeitungsschritten durchläuft, bevor es seine endgültige Form, Lamin A genannt, erhält. Prelamin A enthält ein „CAAX“, wobei C ein Cystein, A eine aliphatische Aminosäure und X eine beliebige Aminosäure ist. Dieses Motiv an den Carboxyltermini der Proteine löst drei aufeinander folgende enzymatische Modifikationen aus. Zunächst katalysiert die Protein-Farnesyltransferase die Anlagerung einer Farnesylgruppe an das Cystein. Zweitens katalysiert eine Endoprotease, die das farnesylierte Protein erkennt, die Spaltung der Peptidbindung zwischen dem Cystein und -aaX. Im dritten Schritt katalysiert die Isoprenylcysteincarboxylmethyltransferase die Methylierung des carboxylterminalen Farnesylcysteins. Das farnesylierte und methylierte Protein wird durch eine Kernpore in das Innere des Zellkerns transportiert. Im Zellkern wird das Protein von einer Protease namens Zinkmetallopeptidase STE24 (ZMPSTE24) gespalten, die die letzten 15 Aminosäuren entfernt, zu denen auch das farnesylierte Cystein gehört. Nach der Spaltung durch die Protease wird Prelamin A als Lamin A bezeichnet. In den meisten Säugetierzellen bildet Lamin A zusammen mit Lamin B1, Lamin B2 und Lamin C die Kernlamina, die den Zellkern strukturell stützt.Vor dem späten 20. Im Jahr 2003 wurde entdeckt, dass die Ursache der Progerie eine Punktmutation an Position 1824 des LMNA-Gens ist, bei der ein Cytosin durch Thymin ersetzt wird. Diese Mutation schafft eine kryptische 5′-Spleißstelle innerhalb von Exon 11, was zu einem kürzeren mRNA-Transkript als normal führt. Wenn diese kürzere mRNA in Protein übersetzt wird, entsteht eine abnormale Variante des Prelamin-A-Proteins, die als Progerin bezeichnet wird. Die Farnesylgruppe von Progerin kann nicht entfernt werden, da die ZMPSTE24-Spaltstelle von Progerin fehlt, so dass das abnorme Protein dauerhaft an den Kernrand gebunden ist. Eine Folge davon ist, dass die Kernlamina der Kernhülle nicht genügend strukturelle Unterstützung bietet, was dazu führt, dass sie eine anormale Form annimmt. Da die Unterstützung, die die Kernlamina normalerweise bietet, für die Organisation des Chromatins während der Mitose notwendig ist, schränkt die Schwächung der Kernlamina die Fähigkeit der Zelle zur Teilung ein. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass eine gestörte Zellteilung der Hauptdefekt ist, der zur Progerie führt, zumal sich die Kinder bis zu einem Alter von etwa einem Jahr normal entwickeln, ohne dass es Anzeichen der Krankheit gibt. Farnesylierte Prelamin A-Varianten führen auch zu einer gestörten DNA-Reparatur, die bei der Entstehung der Progerie eine Rolle spielen könnte. Die Progerin-Expression führt auch zu Defekten bei der Etablierung der Fibroblasten-Zellpolarität, die auch bei der physiologischen Alterung zu beobachten ist.
Progerin könnte auch bei der normalen menschlichen Alterung eine Rolle spielen, da seine Produktion in typischen seneszenten Zellen aktiviert ist.
Im Gegensatz zu anderen „beschleunigten Alterungskrankheiten“ (wie dem Werner-Syndrom, dem Cockayne-Syndrom oder Xeroderma pigmentosum) wird Progerie möglicherweise nicht direkt durch eine defekte DNA-Reparatur verursacht. Diese Krankheiten verursachen jeweils Veränderungen in einigen spezifischen Aspekten des Alterns, aber nie in allen Aspekten gleichzeitig, weshalb sie oft als „segmentale Progerien“ bezeichnet werden.
In einem 2003 in Nature veröffentlichten Bericht heißt es, dass Progerie ein de novo dominantes Merkmal sein könnte. Sie entwickelt sich während der Zellteilung in einer neu gezeugten Zygote oder in den Gameten eines der Elternteile. Sie wird durch Mutationen im LMNA-Gen (Lamin-A-Protein) auf Chromosom 1 verursacht; die mutierte Form von Lamin A ist allgemein als Progerin bekannt. Eine der Autorinnen, Leslie Gordon, war Ärztin und wusste nichts über Progerie, bis bei ihrem eigenen Sohn Sam im Alter von 22 Monaten die Diagnose gestellt wurde. Gordon und ihr Ehemann, der Kinderarzt Scott Berns, gründeten die Progeria Research Foundation.
Lamin A
Lamin A ist ein Hauptbestandteil eines Proteingerüsts am inneren Rand des Zellkerns, der so genannten Kernlamina, die bei der Organisation von Kernprozessen wie der RNA- und DNA-Synthese hilft.
Prelamin A enthält eine CAAX-Box am C-Terminus des Proteins (wobei C ein Cystein und A eine beliebige aliphatische Aminosäure ist). Dadurch wird sichergestellt, dass das Cystein farnesyliert wird und Prelamin A Membranen, insbesondere die Kernmembran, binden kann. Nachdem Prelamin A an der Zellkernmembran lokalisiert wurde, werden die C-terminalen Aminosäuren, einschließlich des farnesylierten Cysteins, durch eine spezifische Protease abgespalten. Das resultierende Protein, nun Lamin A, ist nicht mehr membrangebunden und erfüllt Funktionen innerhalb des Zellkerns.
Bei HGPS ist die Erkennungsstelle, die das Enzym für die Spaltung von Prelamin A zu Lamin A benötigt, mutiert. Lamin A kann nicht gebildet werden, und Prelamin A lagert sich an der Kernmembran ab, was zu einem charakteristischen Kern-Blebbing führt. Dies führt zu den Symptomen der Progerie, obwohl der Zusammenhang zwischen dem fehlgeformten Kern und den Symptomen nicht bekannt ist.
Eine Studie, die Zellen von HGPS-Patienten mit den Hautzellen junger und älterer normaler Menschen verglich, fand ähnliche Defekte in den HGPS- und den älteren Zellen, einschließlich der Herunterregulierung bestimmter Kernproteine, erhöhter DNA-Schäden und der Demethylierung von Histon, was zu einem reduzierten Heterochromatin führt. Nematoden zeigen über ihre Lebensspanne hinweg in allen Zellen außer Neuronen und Gameten fortschreitende Lamin-Veränderungen, die mit HGPS vergleichbar sind. Diese Studien deuten darauf hin, dass Lamin-A-Defekte mit normalem Altern einhergehen.
Diagnose
Hautveränderungen, abnormales Wachstum und Haarausfall treten auf. Diese Symptome treten normalerweise im Alter von einem Jahr auf. Ein Gentest auf LMNA-Mutationen kann die Diagnose der Progerie bestätigen. Vor der Einführung des Gentests kam es häufig zu Fehldiagnosen.
Behandlung
Im November 2020 hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Lonafarnib zugelassen, das die Bildung von defektem Progerin und ähnlichen Proteinen verhindert. Eine klinische Studie aus dem Jahr 2018 weist auf signifikant niedrigere Sterblichkeitsraten hin ~ Behandlung mit Lonafarnib allein im Vergleich zu keiner Behandlung (3,7 % vs. 33,3 %) ~ bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,2 Jahren.
Andere Behandlungsoptionen haben sich auf die Verringerung von Komplikationen (wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen) mit koronarer Bypass-Operation und niedrig dosiertem Aspirin konzentriert.
Eine Behandlung mit Wachstumshormonen wurde versucht. Auch der Einsatz von Morpholinos wurde bei Mäusen und Zellkulturen versucht, um die Progerin-Produktion zu reduzieren. Es wurden Antisense-Morpholino-Oligonukleotide verwendet, die spezifisch gegen die mutierte Exon 11-Exon 12-Kreuzung in den mutierten pre-mRNAs gerichtet sind.
Eine Art von Krebsmedikamenten, die Farnesyltransferase-Inhibitoren (FTIs), wurde vorgeschlagen, aber ihre Verwendung war meist auf Tiermodelle beschränkt. Im Mai 2007 wurde eine klinische Studie der Phase II mit dem FTI Lonafarnib begonnen. In Studien an den Zellen bewirkte ein anderes Krebsmedikament, Rapamycin, die Entfernung von Progerin aus der Kernmembran durch Autophagie. Es hat sich gezeigt, dass Pravastatin und Zoledronat wirksame Medikamente sind, wenn es um die Blockierung der Farnesylgruppenbildung geht.
Farnesyltransferase-Inhibitoren (FTIs) sind Medikamente, die die Aktivität eines Enzyms hemmen, das benötigt wird, um eine Verbindung zwischen Progerin-Proteinen und Farnesylgruppen herzustellen. Diese Verbindung bewirkt die dauerhafte Bindung des Progerins an den Kernrand. Bei Progerie kann es zu Zellschäden kommen, weil diese Bindung stattfindet und der Zellkern sich nicht in einem normalen Zustand befindet. Lonafarnib ist ein FTI, was bedeutet, dass es diese Verbindung verhindern kann, so dass das Progerin nicht am Kernrand haften bleiben kann und sich nun in einem normaleren Zustand befindet.
Studien mit Sirolimus, einem mTOR-Hemmer, zeigen, dass er die phänotypischen Auswirkungen von Progerie-Fibroblasten minimieren kann. Weitere beobachtete Folgen seines Einsatzes sind die Aufhebung des Kern-Blebbing, der Abbau von Progerin in den betroffenen Zellen und die Verringerung der Bildung unlöslicher Progerin-Aggregate. Diese Ergebnisse wurden nur in vitro beobachtet und sind nicht das Ergebnis einer klinischen Studie, obwohl angenommen wird, dass die Behandlung HGPS-Patienten zugute kommen könnte.
Prognose
Da es keine bekannte Heilung gibt, werden nur wenige Menschen mit Progerie älter als 13 Jahre. Mindestens 90 Prozent der Patienten sterben an Komplikationen der Atherosklerose, wie Herzinfarkt oder Schlaganfall.
Die geistige Entwicklung wird nicht beeinträchtigt; die Intelligenz ist eher durchschnittlich bis überdurchschnittlich. Hinsichtlich der Alterserscheinungen, die Progerie zu manifestieren scheint, ist die Entwicklung von Symptomen vergleichbar mit einem acht- bis zehnmal schnelleren Alterungsprozess als normal. Was die Merkmale des Alterns betrifft, die Progerie nicht aufweist, so zeigen die Patienten keine Neurodegeneration oder Krebsneigung. Sie entwickeln auch keine Krankheiten, die üblicherweise mit dem Altern in Verbindung gebracht werden, wie Katarakte (verursacht durch UV-Bestrahlung) und Osteoarthritis.
Obwohl es möglicherweise keine erfolgreichen Behandlungen für Progerie selbst gibt, gibt es Behandlungen für die Probleme, die sie verursacht, wie arthritische, Atemwegs- und Herz-Kreislauf-Probleme. Progeriekranke haben eine normale Fortpflanzungsentwicklung, und es sind Fälle bekannt, in denen Frauen mit Progerie gesunde Kinder zur Welt gebracht haben.
Epidemiologie
Eine Studie aus den Niederlanden hat eine Häufigkeit von 1 zu 20 Millionen Geburten ergeben. Nach Angaben der Progeria Research Foundation gab es im September 2020 weltweit 179 bekannte Fälle. In der Medizingeschichte sind seit 1886 Hunderte von Fällen bekannt geworden. Die Progeria Research Foundation geht jedoch davon aus, dass es weltweit bis zu 150 nicht diagnostizierte Fälle gibt.
Es gab bisher nur zwei Fälle, in denen bekannt war, dass eine gesunde Person die LMNA-Mutation trägt, die Progerie verursacht. Eine Familie aus Indien hatte fünf Kinder mit Progerie.
Forschung
Mausmodell
Es gibt ein Mausmodell der Progerie, allerdings ist bei der Maus das LMNA-Prelamin A nicht mutiert. Stattdessen fehlt ZMPSTE24, die spezifische Protease, die zum Entfernen des C-Terminus von Prelamin A erforderlich ist. In beiden Fällen kommt es zu einer Anhäufung von farnesyliertem Prelamin A an der Kernmembran und zu dem charakteristischen LMNA-Blebbing im Kern.
DNA-Reparatur
Die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen kann durch einen von zwei Prozessen erfolgen, die nicht-homologe Endverbindung (NHEJ) oder die homologe Rekombination (HR). Lamine vom A-Typ fördern die genetische Stabilität, indem sie die Konzentration von Proteinen aufrechterhalten, die bei NHEJ und HR eine Schlüsselrolle spielen. Mäusezellen, denen es an der Reifung von Prelamin A mangelt, zeigen vermehrt DNA-Schäden und Chromosomenaberrationen und sind empfindlicher gegenüber DNA-schädigenden Substanzen. Bei Progerie kann die Unfähigkeit, DNA-Schäden aufgrund von defektem A-Typ-Lamin adäquat zu reparieren, Aspekte des vorzeitigen Alterns verursachen (siehe auch DNA-Schadenstheorie des Alterns).
Epigenetische Uhr-Analyse von menschlichem HGPS
Fibroblastenproben von Kindern mit Progerie-Syndrom zeigen beschleunigte epigenetische Alterungseffekte entsprechend der epigenetischen Uhr für Haut- und Blutproben.
Geschichte
Progerie wurde erstmals 1886 von Jonathan Hutchinson beschrieben. Unabhängig davon wurde sie 1897 auch von Hastings Gilford beschrieben. Die Krankheit wurde später als Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom bezeichnet. Wissenschaftler interessieren sich für die Progerie unter anderem deshalb, weil sie Aufschluss über den normalen Alterungsprozess geben könnte.
Etymologie
Das Wort Progerie stammt von den griechischen Wörtern „pro“ (πρό), was „vor“ oder „vorzeitig“ bedeutet, und „gēras“ (γῆρας), was „Alter“ bedeutet.
Gesellschaft und Kultur
Bemerkenswerte Fälle
1987 trat der fünfzehnjährige Mickey Hays, der an Progerie erkrankt war, zusammen mit Jack Elam in dem Dokumentarfilm I Am Not a Freak auf. Elam und Hays lernten sich 1986 bei den Dreharbeiten zu dem Film The Aurora Encounter kennen, in dem Hays die Rolle eines Außerirdischen spielte. Die Freundschaft, die sich daraus entwickelte, dauerte bis zu Hays‘ Tod 1992, an seinem 20. Elam sagte: „Wissen Sie, ich habe viele Leute getroffen, aber ich habe nie jemanden getroffen, der mir so nahe gekommen ist wie Mickey.“
Harold Kushners Buch When Bad Things Happen to Good People aus dem Jahr 1978, das sich mit Gott und dem Problem des Bösen beschäftigt, wurde als Reaktion auf den Tod seines 14-jährigen Sohnes aufgrund von Progerie geschrieben.
Margaret Casey, ein 29-jähriges Progerie-Opfer, von dem man damals annahm, dass es das älteste überlebende Opfer dieser vorzeitig alternden Krankheit war, starb am Sonntag, den 26. Mai 1985. Casey, eine freischaffende Künstlerin, wurde am Samstagabend, dem 25. Mai, mit Atemproblemen ins Yale-New Haven Hospital eingeliefert, die zu ihrem Tod führten.
Sam Berns war ein amerikanischer Aktivist mit dieser Krankheit. Er war das Thema der HBO-Dokumentation Life According to Sam. Berns hielt am 13. Dezember 2013 einen TEDx-Vortrag mit dem Titel My Philosophy for a Happy Life.
Hayley Okines war eine englische Progerie-Patientin, die das Bewusstsein für die Krankheit verbreitete.
Rania war ein französisches Progerie-Opfer, das am 16. Oktober 2020 im Alter von 16 Jahren starb. Sie war eine beliebte Schöpferin auf den Social-Media-Plattformen TikTok, Instagram und YouTube mit 871.000 Followern auf TikTok, 700.000 auf Instagram und 320.000 auf YouTube.
Leon Botha, der südafrikanische Maler und DJ, der unter anderem durch seine Arbeit mit dem Hip-Hop-Duo Die Antwoord bekannt wurde, lebte mit Progerie.
Tiffany Wedekind aus Columbus, Ohio, ist vermutlich die älteste Überlebende der Progerie, die 2020 43 Jahre alt sein wird.
Populärkultur
Vielleicht einer der frühesten Einflüsse der Progerie auf die Populärkultur findet sich in der Kurzgeschichte „Der seltsame Fall des Benjamin Button“ von F. Scott Fitzgerald aus dem Jahr 1922 (später verfilmt im Jahr 2008). Die Hauptfigur wird als 70-jähriger Mann geboren und altert rückwärts. Charles Dickens hat möglicherweise auch einen Fall von Progerie in der Familie Smallweed in Bleak House beschrieben, insbesondere beim Großvater und seinen Enkeln Judy und Zwillingsbruder Bart. Eine Figur, die ausdrücklich als an Progerie leidend beschrieben wird, gehört auch zu den Protagonisten in Tad Williams‘ Science-Fiction-Tetralogie Otherland.
Der Zustand wurde auch in mehreren Filmen dargestellt. In dem Film The Hunger aus dem Jahr 1983 wurde Progerie von Susan Sarandons Figur Dr. Sarah Roberts untersucht.
In dem Film The Three Wishes of Billy Grier aus dem Jahr 1984 spielt Ralph Macchio einen Teenager, der versucht, seine Wünsche zu erfüllen, bevor er an der Krankheit stirbt.
In dem Film Jack aus dem Jahr 1996 geht es um die gleichnamige Figur (Robin Williams), die an einer genetischen Störung leidet, die der Progerie ähnelt, und um die Schwierigkeiten, sich in die Gesellschaft einzufügen.
Der Film PAA aus dem Jahr 2009 mit Amitabh Bachchan und Abhishek Bachchan in den Hauptrollen basiert auf der Beziehung zwischen einem Jungen mit einer seltenen genetischen Erkrankung, die als Progerie bekannt ist, und seinen Eltern.
In den Videospielen und Filmen der Resident Evil-Reihe leidet die Tochter eines Mitbegründers der Umbrella Corporation an Progerie. Dies führt dazu, dass der Mitbegründer das T-Virus entwickelt, um die Krankheit zu heilen – ein zentraler Punkt der Handlung. Im Jahr 2005 wurde in Resident Evil 4 der Bösewicht Ramone Salazar vorgestellt, ein zwanzigjähriger Kastellan, der anscheinend Progerie hat.