PulmCrit- Furosemid-Versagen: sollten wir Metolazon, IV Chlorothiazid oder Tolvaptan hinzufügen?!? (3T-Studie)

Diuretika sind ein bisschen wie Vasopressoren. Wir verwenden sie ständig, so dass wir das Gefühl haben, sie ziemlich gut zu kennen. Allerdings ist die Anzahl der RCT-Evidenz zu ihnen schockierend gering. Wann immer also eine RCT zu Diuretika auftaucht, lohnt sich eine sorgfältige Untersuchung.

Die 3T-Studie: Grundlagen

Es handelt sich um eine einzentrige Doppelblindstudie mit 60 Patienten, die mit akuter Herzinsuffizienz eingeliefert wurden und bei denen eine Resistenz gegenüber hochdosiertem intravenösem Furosemid festgestellt wurde.1 Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen aufgeteilt: orales Metolazon, intravenöses Chlorothiazid oder orales Tolvaptan. Alle Patienten erhielten weiterhin eine titrierte Furosemid-Infusion. Das primäre Ergebnis war der Gewichtsverlust nach 48 Stunden. Die Studie wurde von Otsuka Pharmaceuticals, dem Hersteller von Tolvaptan, finanziert.

Basischarakteristika

Einschlusskriterien erforderten eine Herzinsuffizienz mit Volumenüberlastung, die durch eines der beiden folgenden Kriterien bestimmt wurde:

Swan-Ganz-Katheterisierung mit Keildruck >19 mm plus Hypervolämie bei der körperlichen Untersuchung (peripheres Ödem, Aszites oder Rasselgeräusche bei der Auskultation)
-oder-
mindestens zwei der folgenden Punkte:
- Peripheres Ödem
- Aszites
- Jugularer Venendruck >10 mm
- Lungenödem auf dem Röntgenbild der Brust

Zusätzlich mussten die Patienten diuretikaresistent sein. Dies wurde definiert als eine Urinausscheidung von <2 Litern über 12 Stunden bei einer Furosemiddosis von >240 mg/Tag (oder einer entsprechenden Bumetaniddosis).

Ausschlusskriterien waren:

Dialyse- oder Ultrafiltrationsbedarf
Glomeruläre Filtrationsrate <15 ml/min
Systolischer Blutdruck <85 mm
Kalium<3 mEq/L
Natrium außerhalb des Bereichs von 130-145 mEq/L
Fortgeschrittene Lebererkrankung
Verwendung von starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren (die mit Tolvaptan interagieren können)

Die Ausgangsdaten sind oben dargestellt. Die Patienten waren in der Tat sehr resistent gegen Diuretika (sie produzierten in den 12 Stunden vor der Aufnahme durchschnittlich 1 Liter Urin, obwohl sie satte ~600 mg/Tag Furosemid erhielten). Die meisten Patienten hatten eine schwere systolische Herzinsuffizienz, häufig aufgrund einer koronaren Herzkrankheit. 93 % der Patienten nahmen vor der Aufnahme Schleifendiuretika ein, was den Grad ihrer Diuretikaresistenz teilweise erklären könnte.

Behandlungen

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder mit oralem Metolazon (5 mg PO BID), IV Chlorothiazid (500 mg IV BID) oder Tolvaptan (30 mg täglich) behandelt. Durch die Verwendung von Placebo-Tabletten und -Infusionen konnte die Studie doppelt verblindet werden (trotz der Verwendung sowohl oraler als auch intravenöser Medikamente).

Zusätzlich zu den Studienmedikamenten erhielten die Patienten aggressive Dosen von Furosemid gemäß dem unten aufgeführten Protokoll. Das Ziel war eine Urinausscheidung von 3-5 Litern über 24 Stunden.

Primärer Endpunkt: Gewichtsverlust über 48 Stunden

Der primäre Endpunkt war der Gewichtsverlust über 48 Stunden (gemessen mit einer stehenden Waage). Dieser war in allen Gruppen gleich, mit einem durchschnittlichen Verlust von etwa 5 kg (Abbildung unten, linkes Feld).

Dieser primäre Endpunkt hat jedoch massive Einschränkungen. Es gibt sehr unterschiedliche Wege, wie Patienten abnehmen können, und diese haben unterschiedliche klinische Konsequenzen.

Stellen wir uns als Gedankenexperiment vor, wir beginnen mit einem 80-kg-Patienten, der folgende Flüssigkeitsmengen haben könnte:

Stellen wir uns zunächst vor, dass wir fünf Liter elektrolytfreies Wasser entnehmen (oberes Feld, unten). Da das Wasser in allen drei Kammern frei verteilt ist, wird es anteilig aus allen drei Komponenten entnommen. Durch den Entzug von elektrolytfreiem Wasser verringert sich also hauptsächlich das Volumen des intrazellulären Kompartiments, während die interstitielle Flüssigkeit und das Plasma relativ wenig abnehmen (das Plasmavolumen verringert sich nur um 400 ml).

Stellen wir uns nun vor, dass dem Körper fünf Liter isotonische Flüssigkeit entzogen werden (zum Beispiel durch Hämodialyse). Durch den Entzug der isotonischen Flüssigkeit wird dem Extrazellularraum Flüssigkeit entzogen (unteres Feld). Dies führt zu einer wesentlich stärkeren Verringerung des interstitiellen und des Plasmavolumens.

Es ist also klar, dass die Entfernung desselben Flüssigkeitsvolumens unterschiedliche klinische Folgen haben kann, je nachdem, wie es entfernt wird. Bei Herzinsuffizienz ist das eigentliche Problem ein übermäßiges interstitielles und Plasmavolumen – wir wollen also eigentlich isotonische Flüssigkeit entfernen. Alternativ dazu führt die Entfernung von freiem Wasser zu einer relativ geringen Verringerung des Plasma- und Interstitialvolumens, so dass die klinische Entstauung viel geringer ausfällt.

Kurz gesagt, die Verwendung der Gesamtgewichtsveränderung als primärer Endpunkt macht es für Tolvaptan einfacher, gut auszusehen. Vaptane sind sehr gut in der Lage, einen Wasserverlust zu bewirken, so dass sie erfolgreich sein können, wenn es darum geht, eine große Volumenverringerung durch freie Wasserausscheidung herbeizuführen. Dies birgt jedoch zwei große klinische Probleme:

Der Entzug von freiem Wasser kann zu einer geringeren Entstauung führen (wie oben erläutert).
Sobald die Vaptan-Therapie abgesetzt wird, kann es zu Wassereinlagerungen kommen, die den Volumenverlust durch die Ausscheidung von freiem Wasser wieder aufheben (mehr dazu weiter unten).

Unkontrollierter Wasserverlust durch Tolvaptan

Werfen wir einen genaueren Blick auf die rechte Seite dieser Tafel, die die kumulative Urinausscheidung über 48 Stunden zeigt. Bei den mit Vaptanen behandelten Patienten gibt es enorme Unterschiede in der Urinausscheidung (mit einem Interquartilsbereich von 8 bis 15 Litern).

Dies ist natürlich das, was wir bei einer Vaptan-Therapie erwarten. Vaptane induzieren einen Zustand des nephrogenen Diabetes insipidus, der zu unkontrolliertem Wasserverlust führt. Die Ergebnisse sind unvorhersehbar. Einige Patienten verloren mäßige Mengen an Wasser, während andere fast ein Drittel ihres gesamten Körperwassers verloren.

Massive Wasserverschiebungen sind nicht sicher. Wenn nicht genau darauf geachtet wird, kann es zu einer Hypernatriämie und möglicherweise sogar zu einer zerebralen Demyelinisierung kommen. In dieser Studie scheinen die behandelnden Ärzte den größten Teil des verlorenen Wassers zurückgegeben zu haben (so dass die Nettoflüssigkeitsveränderung in der Vaptan-Gruppe ~5 Liter betrug). Oder aber die Patienten waren wahnsinnig durstig und haben ihre Flüssigkeitsbeschränkung überlistet, indem sie heimlich Wasser getrunken haben. Diesen Patienten ging es also gut. Aber in einer Situation, in der den Patienten kein kostenloses Wasser zurückgegeben wurde, wäre der plötzliche Verlust von 15 Litern Wasser nicht gerade großartig.

Klinisch-sekundäre Endpunkte

Die sekundären Endpunkte waren im Allgemeinen ähnlich zwischen oralem Metolazon und intravenösem Chlorothiazid (Tabelle unten). Das intravenös verabreichte Chlorothiazid war möglicherweise etwas wirksamer, da es zu einer stärkeren Entstauung und einer höheren Rate an Hyponatriämie führte. Im Großen und Ganzen waren die Ergebnisse der Tetolazon- und der Chlorothiazid-Gruppe jedoch sehr ähnlich.

Die Patienten benötigten zwar zusätzliches Kalium und Magnesium, aber dieser Bedarf war nicht sehr hoch. Im Durchschnitt betrug die kumulative Supplementierung ~80 mEq Kalium und ~1 Gramm Magnesium. Dies ist einigermaßen beruhigend und deutet darauf hin, dass eine kombinierte Nephronblockade mit einem Schleifendiuretikum und einem Thiazid eingesetzt werden kann, ohne enorme Elektrolytverluste zu verursachen. Allerdings nahmen 45 % der Patienten einen Aldosteronhemmer ein, was diese Verluste wahrscheinlich minimierte.

Werfen wir nun einen Blick auf die Unterschiede zwischen Thiaziden und Tolvaptan. Erinnern wir uns zunächst an die unterschiedlichen physiologischen Wirkungen dieser Medikamente:

Tolvaptan bewirkt eine freie Wasserausscheidung, die das Volumen hauptsächlich aus dem intrazellulären Volumen entfernt.
Thiazide fördern den Verlust von NaCl und Wasser, wodurch Volumen hauptsächlich aus dem extrazellulären Raum entfernt wird.

Dies erklärt die beobachteten Unterschiede perfekt:

Tolvaptan erhöht das Serumnatrium aufgrund des freien Wasserverlustes. Thiazide tun dies nicht.
Thiazide verursachen eine stärkere Kontraktionsalkalose (aufgrund des bevorzugten Verlusts von NaCl).
Thiazide verursachen einen stärkeren Anstieg von Kreatinin und BUN, mit einer stärkeren Verringerung der glomerulären Filtrationsrate (weil sie das intravaskuläre Volumen stärker verringern).

Auf den ersten Blick könnte es scheinen, dass ein Anstieg von Kreatinin und BUN in der Thiazidgruppe etwas Schlechtes ist (sie schaden den Nieren!). Dies könnte jedoch nur ein Zeichen dafür sein, dass die Thiazide eine wirksamere Entstauung der Gefäße bewirken. In einigen Studien wurde festgestellt, dass ein Anstieg des Kreatinins mit besseren Ergebnissen korreliert, vielleicht weil dies eine wirksame Diurese widerspiegelt.2

Eine weitere wichtige Information ist hier versteckt. Nach dem Absetzen von Tolvaptan fällt das Serumnatrium abrupt unter den Ausgangswert (blauer Pfeil oben). Bei Herzinsuffizienz kann dies nur eines bedeuten: Nachdem das Tolvaptan nachgelassen hatte, nahmen die Patienten eifrig freies Wasser auf (und gewannen rasch das gesamte nach der Einnahme von Tolvaptan verlorene Gewicht wieder zurück). Leider wurden in der Studie keine Angaben zum Gewichtsverlust zum Zeitpunkt der Entlassung gemacht (ich vermute, dass diese bei Thiaziden besser sind als bei Tolvaptan).

Sicherheitsendpunkte

Die Raten unerwünschter Ereignisse waren insgesamt ähnlich. Bei zwei Patienten in der Tolvaptan-Gruppe kam es über 24 Stunden zu einem Anstieg des Natriumspiegels um mindestens 12 mM, was ein potenzielles Risiko für eine osmotische Demyelinisierung darstellt. Diese Zahl könnte jedoch künstlich niedrig sein, da die meisten aktuellen Studien >10 mM oder sogar >8 mM als Schwellenwert für das Risiko einer osmotischen Demyelinisierung verwenden.

Studieneinschränkungen

Die Studie war technisch nicht für eine Nichtunterlegenheitsanalyse ausgelegt (sie wurde als Überlegenheitsstudie konzipiert). Die Fehlermargen sind groß, was dazu geführt haben könnte, dass die Studie kleine Unterschiede zwischen den Diuretika übersehen hat. Es ist jedoch zweifelhaft, dass die Studie klinisch relevante Unterschiede übersehen hat.

Ungefähr die Hälfte der Patienten in der Studie nahm einen Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (z. B. Spironolacton) ein. Es ist unklar, inwieweit dies die Ergebnisse beeinflusst haben könnte.

Schlussfolgerungen zu Tolvaptan als Diuretikum

Vaptane sind Medikamente auf der Suche nach einer Indikation. Sie sind extrem teuer, was zu einer starken Unterstützung durch die Industrie führt (einschließlich der Finanzierung dieser Studie). Sie wurden aggressiv für den Einsatz bei Hyponatriämie beworben, aber dafür eignen sie sich wirklich nicht (jedenfalls nicht auf der Intensivstation). Vielleicht sind sie bei Herzinsuffizienz besser geeignet?

Diese Studie verdeutlicht erneut die Physiologie der Vaptane: Sie führen zu einem aggressiven und oft unkontrollierten Verlust von freiem Wasser. Diese Wirkung ist bei Herzinsuffizienz wahrscheinlich nicht von Vorteil, und zwar aus drei Gründen:

Die unkontrollierte Ausscheidung von Wasser kann zu einem raschen Anstieg des Serumnatriumspiegels führen, wodurch die Gefahr einer osmotischen Demyelinisierung entsteht.
Die Ausscheidung von freiem Wasser führt vorwiegend zu einer intrazellulären Dehydratation und nicht zu einer extrazellulären Entstauung.
Sobald die Vaptan-Therapie abgesetzt wird, nehmen die Patienten rasch wieder Wasser auf und gewinnen das verlorene Volumen zurück.

Gegenüberstellung von Metolazon und Chlorothiazid

Chlorothiazid ist teurer als Metolazon, und es wird intravenös verabreicht, so dass Chlorothiazid wie eine dramatischere Intervention erscheint. Dies führt häufig zu der Annahme, dass Chlorothiazid überlegen sein muss.

Das ist natürlich nicht unbedingt richtig. Metolazon hat ein Ass im Ärmel – eine längere Halbwertszeit (~14 Stunden, verglichen mit den mickrigen 2 Stunden von Chlorothiazid). Metolazon ist das Glargin der Diuretika: Es bleibt in der Nähe und bekämpft die Natriumretention, nachdem alle anderen Diuretika verschwunden sind. Die lange Halbwertszeit von Metolazon könnte besonders bei Patienten nützlich sein, die mit intermittierenden Boli von Furosemid behandelt werden. Zum Beispiel:

Eine Behandlung mit intravenösen Furosemid-Bolusen und intravenösem Chlorothiazid alle 12 Stunden könnte dazu führen, dass der Patient mehrere Stunden lang kein Diuretikum erhält.
Bei einer Kombination aus intravenösen Furosemid-Boluspräparaten und oralen Metolazonpräparaten über 12 Stunden hätten die Patienten keine diuretikafreie Zeit.

Letztendlich sind intravenöses Chlorothiazid und orales Metolazon beides hervorragende Diuretika, aber sie sind für unterschiedliche Zwecke am besten geeignet. IV-Chlorothiazid eignet sich hervorragend für Notfallsituationen, in denen sofortiges Handeln erforderlich ist (z. B. dringende Hyperkaliämie, als Teil der Nephron-Bombe). Metolazon eignet sich möglicherweise besser für die Derexuszitation, wenn das Ziel darin besteht, im Laufe von 24 Stunden mehrere Liter Flüssigkeit auf schonende Weise zu entfernen. Die gute Nachricht aus dieser Studie ist, dass beide Mittel sicher und wirksam zu sein scheinen.

Thiaziddiuretika sind wirksam bei der Verringerung der Resistenz gegen Schleifendiuretika. Dies stützt die traditionelle Stellung der Thiazide als Mittel der zweiten Wahl für Patienten, die refraktär gegenüber Schleifendiuretika sind.
Orales Metolazon scheint ebenso wirksam zu sein wie intravenöses Chlorothiazid. In der Praxis könnte Metolazon aufgrund der geringeren Kosten und der längeren Halbwertszeit im Vorteil sein.
Eine aggressive kombinierte Diurese mit einem Thiazid plus Schleifendiuretikum wurde gut vertragen (ohne anhaltende Veränderungen der Nierenfunktion oder größere Elektrolytverschiebungen). Kalium- und Magnesiumsupplementierung waren erforderlich, aber nicht in enormen Mengen.
Tolvaptan führt zu einer Ausscheidung großer Wassermengen. Gemessen an diesem einzigen Kriterium könnte Tolvaptan als Erfolg angesehen werden. Tolvaptan scheint jedoch aus mehreren Gründen nicht für den routinemäßigen klinischen Einsatz geeignet zu sein (z. B. unkontrollierte Wasserausscheidung und schnelle Wasserretention nach Absetzen).

Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Diuretikastrategien bei Schleifendiuretikaresistenz bei akuter Herzinsuffizienz. JACC: Heart Failure. December 2019. doi:10.1016/j.jchf.2019.09.012
Griffin M, Rao VS, Fleming J, et al. Effect on Survival of Concurrent Hemoconcentration and Increase in Creatinine During Treatment of Acute Decompensated Heart Failure. The American Journal of Cardiology. December 2019:1707-1711. doi:10.1016/j.amjcard.2019.08.034

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Josh ist der Gründer von PulmCrit.org. Er ist außerordentlicher Professor für Lungen- und Intensivmedizin an der Universität von Vermont.