Headley gab 1985 ihr Schauspieldebüt in einer Folge der NBC-Sitcom The Cosby Show. Später trat Headley in Miami Vice, Quantum Leap und Matlock auf. 1988 bekam sie eine Hauptrolle an der Seite von Eddie Murphy in der romantischen Filmkomödie Coming to America. Der Film war ein Kassenschlager mit einem weltweiten Einspielergebnis von 288.752.301 Dollar. Im folgenden Jahr hatte Headley eine Hauptrolle neben Louis Gossett, Jr. in der kurzlebigen ABC-Dramaserie Gideon Oliver. Später im selben Jahr spielte sie eine Nebenrolle in der Fernsehfilmserie Kojak. 1991 stieß Headley zur Besetzung der ABC-Seifenoper All My Children, in der sie die Polizistin Mimi Reed spielte. Bei den 25. NAACP Image Awards erhielt sie eine Nominierung für den NAACP Image Award for Outstanding Actress in a Daytime Drama Series, verlor aber gegen Victoria Rowell. Von 1991 bis 1994 war sie regelmäßig in All My Children zu sehen, 1995 und 2005 kehrte sie zur Serie zurück. Nach ihrem Ausstieg aus der Serie hatte sie Gastauftritte in New York Undercover, Walker, Texas Ranger und Cosby. 1996 hatte sie eine Nebenrolle in dem Komödien-Drama The Preacher’s Wife unter der Regie von Penny Marshall. 1997 bekam Headley eine Hauptrolle in der kurzlebigen FOX-Dramaserie 413 Hope St. an der Seite von Richard Roundtree. Die Serie wurde nach nur zehn Episoden abgesetzt, aber Headley erhielt für ihre Leistung eine Nominierung für den NAACP Image Award for Outstanding Actress in a Drama Series (NAACP Image Award für herausragende Schauspielerin in einer Dramaserie).
In den frühen 2000er Jahren kehrte Headley zum Tagesfernsehen zurück und spielte wiederkehrende Rollen in Guiding Light (2001-2002) und The Bold and the Beautiful (2004-2005). Im Jahr 2004 spielte sie Mack Johnsons (dargestellt von Steve Harvey) Frau Jacqueline in der Filmkomödie Johnson Family Vacation. Im Jahr 2007 spielte sie in dem Comedy-Drama Towelhead mit. Außerdem hatte sie Gastrollen in Veronica Mars, House, Castle und Switched at Birth. 2014 schloss sie sich der Besetzung der von Tyler Perry geschaffenen Primetime-Seifenoper The Haves and the Have Nots des Oprah Winfrey Network an und spielte die Staatsanwältin Jennifer Sallison. Ab der vierten Staffel wurde sie zur regulären Hauptdarstellerin befördert. Im Jahr 2019 hatte sie eine wiederkehrende Rolle in der Serie On Becoming a God in Central Florida. Headley wiederholte ihre Rolle der Lisa McDowell aus Coming to America in der Fortsetzung Coming 2 America im Jahr 2021.