Was wäre, wenn wir die Uhren in unserem Körper wirklich zurückdrehen könnten? In einigen Fällen könnte das eine wirklich gute Sache sein. Nehmen wir die Sichelzellenkrankheit. Sie ist eine Geißel für Zehntausende von Menschen auf der ganzen Welt und beruht auf einem genetischen Defekt im Hämoglobin, dem sauerstofftransportierenden Protein in den roten Blutkörperchen.
Normalerweise kann unser Körper zwei Formen von Hämoglobin produzieren: erwachsenes Hämoglobin, die Form, die für die Sichelzellenmutation anfällig ist, und fötales Hämoglobin, das hauptsächlich während der Entwicklung und für kurze Zeit nach der Geburt produziert wird. Unser Körper beendet die Umstellung von der fetalen auf die adulte Hämoglobinproduktion im Alter von etwa vier bis sechs Monaten – das ist derselbe Zeitraum, in dem Kinder mit der Sichelzellmutation die ersten Symptome der Krankheit zeigen.
Fetales Hämoglobin ist von der Sichelzellmutation nicht betroffen und kann, wenn es in ausreichender Menge produziert wird, die mutierte adulte Form ausgleichen: Die seltenen Individuen, die die Sichelzellenmutation haben, aber von Natur aus einen hohen Anteil an fetalem Hämoglobin in ihrem Blut haben, haben in der Regel nur wenige oder sehr milde Symptome.
„Wir wissen aus klinischen Studien, dass der Körper Zellen produzieren muss, die nur 15 bis 20 Prozent Hämoglobin enthalten, um die Sichelzellenkrankheit rückgängig zu machen“, sagt Stuart Orkin, stellvertretender Leiter der Abteilung für Hämatologie/Onkologie am Children’s Hospital Boston und Vorsitzender der pädiatrischen Onkologie am Dana-Farber. Orkin beschäftigt sich seit drei Jahrzehnten mit der Sichelzellkrankheit und verwandten Blutkrankheiten wie der β-Thalassämie.
Es liegt nahe, dass das Umlegen dieses Schalters und die Wiederherstellung der Jugendlichkeit der roten Blutkörperchen die Krankheit umkehren könnte. Die ersten Hinweise darauf, welcher Schalter umgelegt werden muss, kamen 2008, als genomweite Assoziationsstudien bei Patienten mit Sichelzellkrankheit das Gen für einen Transkriptionsfaktor namens BCL11A aufzeigten. Im darauffolgenden Jahr wiesen Orkin und seine Kollegen die Rolle von BCL11A als Schalter vom Fötus zum Erwachsenen nach, indem sie zeigten, dass sie durch genetisches Ausschalten des Gens das fötale Hämoglobin aktivieren und das mutierte adulte Hämoglobin in vitro in Vorläufern menschlicher roter Blutkörperchen zum Schweigen bringen konnten.
Orkin und sein Team gingen kürzlich den nächsten Schritt: Indem sie das Gen ausschalteten, konnten sie die Sichelzellkrankheit in zwei verschiedenen Mausmodellen korrigieren. Fünfundachtzig Prozent der roten Blutkörperchen dieser Mäuse trugen fetales Hämoglobin, und im Durchschnitt waren 30 Prozent des in diesen Zellen enthaltenen Hämoglobins vom fetalen Typ – weit mehr als nötig, um die Krankheit umzukehren. Darüber hinaus zeigten die Mäuse keines der klinischen Merkmale der Sichelzellkrankheit, und ihre roten Blutkörperchen sahen normal aus: keine Anzeichen von Sichelzellbildung.
„Mit diesen Ergebnissen wissen wir jetzt, dass wir ein Ziel haben, das, wenn wir Möglichkeiten entwickeln können, es klinisch zu inaktivieren oder zum Schweigen zu bringen, für Menschen mit Sichelzellkrankheit sehr vorteilhaft sein könnte“, sagt Orkin. „Wir screenen das Protein auch gegen Bibliotheken von Chemikalien in der Hoffnung, Verbindungen zu identifizieren, die mit BCL11A interferieren, und denken, dass es auch ein vielversprechendes Ziel für Gentherapien sein könnte.“
BCL11A könnte auch bei anderen Blutkrankheiten wie β-Thalassämie eine Rolle spielen. Auch sie entsteht durch einen vererbbaren Hämoglobindefekt, wenn auch einen anderen als die Sichelzellenkrankheit. Und sie äußert sich als schwere Anämie, die ebenfalls im ersten Lebensjahr auftritt – im gleichen Zeitrahmen wie die Sichelzellenkrankheit und der Hämoglobinwechsel vom Fötus zum Erwachsenen.
Orkin und Vijay Sankaran, ein klinischer Mitarbeiter in seinem Labor, veröffentlichten kürzlich eine Studie über drei Familien mit ungewöhnlichen Formen der β-Thalassämie. Die Mitglieder aller drei Familien wiesen die klinischen Merkmale der β-Thalassämie auf, hatten aber ungewöhnlich hohe Werte an fetalem Hämoglobin. Sankaran analysierte die Hämoglobin-Gene und ihre Nachbarn und fand heraus, dass den drei Familien ein DNA-Abschnitt zwischen den Genen für zwei Komponenten des erwachsenen Hämoglobins fehlte – in der Region, in der, wie sich herausstellte, BCL11A zufällig anlag.
Der Verlust seiner Bindungsstelle bedeutete, dass der Transkriptionsfaktor seine normale Aufgabe, das fötale Hämoglobin zum Schweigen zu bringen, nicht erfüllen konnte, was erklärt, warum diese Familien so viel mehr in ihren roten Zellen trugen, und gleichzeitig die Bedeutung dieser Region des Genoms für die Kontrolle der Hämoglobinproduktion hervorhebt.
„Diese Familien zu finden war ein echter Segen“, sagt Sankaran. „Es gab uns die Möglichkeit zu zeigen, wie der Abgleich von genetischen Karten mit klinischen Merkmalen uns viel darüber verraten kann, wie wir Hämoglobin regulieren und wie das mit menschlichen Krankheiten wie Thalassämie zusammenhängt.“