4.1. PI3K-Inhibitoren
PI3K-Inhibitoren lassen sich in isoform-spezifische Inhibitoren und pan-PI3K-Inhibitoren unterteilen. pan-PI3K-Inhibitoren zielen auf alle PI3Ks der Klasse IA in Tumorzellen ab, während isoform-spezifische Inhibitoren entwickelt wurden, um die Toxizität zu verringern, und beispielsweise bei Krebserkrankungen mit PIK3CA-Mutationen besonders wirksam sein könnten.
Zur ersten Generation der PI3K-Inhibitoren gehören Wortmannin, ein aus Penicillium wortimanninth isolierter Pilzmetabolit, der p110 irreversibel hemmt, indem er kovalent mit der katalytischen Stelle reagiert, und LY294002, ein synthetischer, kompetitiver und reversibler Inhibitor der ATP-Bindungsstelle von PI3K . Beide Wirkstoffe erzielen in präklinischen In-vitro- und In-vivo-Studien signifikante antiproliferative und pro-apoptotische Wirkungen. Ungünstige pharmakokinetische Eigenschaften, Unlöslichkeit in Wasser, hohe Toxizität und mangelnde Selektivität für onkogene Isoformen der Klasse I PI3K schränken jedoch ihre Verwendung in klinischen Studien ein. Trotz dieser für den klinischen Einsatz einschränkenden Eigenschaften haben sich Wortmannin und LY294002 als wichtige Forschungsinstrumente für die Aufklärung verschiedener Signaltransduktionsprozesse erwiesen, an denen der PI3K-Signalweg beteiligt ist, und haben eine neue Generation von PI3K-Inhibitoren hervorgebracht (Tabelle 2).
Zurzeit werden wasserlösliche Wortmannin-Konjugate entwickelt, um dieses Problem zu lösen. PX-866 ist ein halbsynthetisches Analogon von Wortmannin mit potenter, irreversibler, pan-Klasse-I-PI3K-Hemmeigenschaft gegen die Enzyme p110-α, p110-δ und p110-γ in biochemischen Assays. In präklinischen Studien zeigte der Wirkstoff allein oder in Kombination mit Chemotherapie (Cisplatin), Strahlentherapie und zielgerichteten Krebsmedikamenten (Gefitinib) eine in vivo-Antitumoraktivität gegen zahlreiche Maus-Xenograft-Modelle menschlicher Krebsarten. Darüber hinaus zeigte eine Phase-I-Studie mit vierundachtzig Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, dass PX-866 gut verträglich ist. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dem Studienmedikament waren gastrointestinale Störungen, wobei Durchfall am häufigsten auftrat. PX-866 wird derzeit in einer Kombinationsstudie der Phase I/II mit Cetuximab (NCT01252628) bei Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (SCCHN) und bei metastasiertem Kolorektalkarzinom getestet. Darüber hinaus laufen zwei weitere Phase-I/II-Studien mit PX866: mit Docetaxel (NCT01204099) bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und SCCHN und in Kombination mit Vemurafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (NCT01616199).
Buparlisib (NVP-BKM120) ist ein oraler hochspezifischer Pan-Klasse-I-PI3K-Inhibitor mit hemmender Eigenschaft gegen die Enzyme p110-α, p110-β, p110-δ und p110-γ. Die Verbindung ist auch gegen aktivierende somatische p110-α-Mutationen aktiv, hemmt aber nicht signifikant die verwandten PI3K-Kinasen der Klassen III und IV. In präklinischen Krebsstudien hat Buparlisib eine antiproliferative und proapoptotische Wirkung gegen eine Gruppe von 353 Zelllinien gezeigt, die verschiedene genetische Anomalien aufweisen, die die Aktivierung des PI3K-Signalwegs fördern. In-vivostudien haben auch gezeigt, dass Buparlisib das Wachstum von menschlichen Xenotransplantationsmodellen stark hemmt und sich synergistisch verhält, wenn es mit zytotoxischen Wirkstoffen wie Temozolomid, einem Alkylierungsmittel, und Docetaxel, einem antimitotischen Medikament, oder mit zielgerichteten Wirkstoffen wie HER2- und mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinase (MEK)-Inhibitoren kombiniert wird .
Eine Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie an 35 Patienten mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium zeigte, dass Buparlisib ein sicheres und gut verträgliches Arzneimittel mit günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften ist. Zu den wichtigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gehörten Hautausschlag, Hyperglykämie, Durchfall, Anorexie, Stimmungsschwankungen, Übelkeit, Müdigkeit, Juckreiz und Mukositis. Wichtig ist, dass Hyperglykämie bei höheren Dosen häufiger auftrat und einen Klasseneffekt der Hemmung der PI3K-Signalübertragung darstellt, der häufig bei anderen PI3K/AKT/mTOR-Signalweg-Hemmern beobachtet wird. Später wurde eine Phase-I-Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie mit Buparlisib bei 83 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren durchgeführt, die zeigte, dass Buparlisib bis zu einer Dosis von 100 mg/Tag gut verträglich war und bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen eine vorläufige Aktivität zeigte. Daraufhin wurden mehrere klinische Studien bei verschiedenen Krebsarten wie nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Prostatakrebs, Brustkrebs, Dickdarmkrebs und Glioblastoma multiform (GBM) eingeleitet.
BASALT-1, eine laufende Phase-II-Studie (NCT01297491), untersucht die Wirksamkeit von Buparlisib als Einzelwirkstoff bei Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit Aktivierung des PI3K-Signalwegs. Darüber hinaus wird in Phase Ib/II Buparlisib in Kombination mit anderen zielgerichteten Wirkstoffen wie Everolimus (NCT01470209) bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs unterschiedlichen Histotyps untersucht, Erlotinib (NCT01487265), MEK-Inhibitor (NCT01363232), oder in Kombination mit Standard-Chemotherapeutika, wie Docetaxel (NCT01911325), Gemcitabin und Cisplatin (NCT01971489) und Carboplatin und Paclitaxel (NCT01820325).
Zurzeit werden mehrere aktive, nicht rekrutierende und rekrutierende klinische Studien für alle biologischen Untergruppen von Brustkrebs durchgeführt, einschließlich Kombinationen mit endokriner Therapie, Anti-HER2-Wirkstoffen, Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren und Chemotherapie mit Buparlisib. Zwei große Phase-III-Studien (BELLE-2 und BELLE-3) (NCT01610284, NCT01633060) untersuchen die Kombination von Buparlisib plus Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem/HER2-negativem Brustkrebs nach Versagen einer Behandlung mit einem Aromatasehemmer allein bzw. einem Aromatasehemmer plus mTOR-Inhibitor. Eine weitere laufende klinische Studie ist BELLE-4, eine placebokontrollierte Phase-II-Studie mit Buparlisib in Kombination mit Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung von HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs (NCT01572727). Buparlisib wurde auch in einer Phase-II-Studie mit Paclitaxel plus Trastuzumab bei HER2-überexprimierendem Brustkrebs untersucht (NCT01816594).
Pilaralisib (XL147) ist ein oraler Pan-Klasse-I-PI3K-Inhibitor (α, β, γ und δ) durch reversible, kompetitive Hemmung mit ATP für die Enzyme p110-α, -δ, -γ und -β. In vitrotests zeigten, dass Pilaralisib die Bildung von PIP3 in der Membran und die Phosphorylierung von AKT und S6K-1 in mehreren Tumorzelllinien mit verschiedenen genetischen Veränderungen im PI3K-Signalweg hemmt. Darüber hinaus führte die orale Verabreichung von Pilaralisib in Maus-Xenograft-Modellen zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums, und die Kombination mit Chemotherapeutika verbesserte die wachstumshemmende Wirkung, die mit den einzelnen Wirkstoffen beobachtet wurde. Auf der Grundlage dieser präklinischen Überlegungen wurde Pilaralisib in klinischen Studien der Phase I/II untersucht.
In einer Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie mit neunundsechzig Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren war Pilaralisib in Dosen, die mit der Hemmung des PI3K-Signalwegs verbunden waren, gut verträglich, und zu den häufigsten arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignissen gehörten dermatologische Toxizitäten, Durchfall, Übelkeit und verminderter Appetit. Eine Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie von Pilaralisib mit Erlotinib bei Patienten mit soliden Tumoren zeigte jedoch, dass die Kombination eine begrenzte Antitumoraktivität mit moderater Hemmung der PI3K-, MAPK- und EGFR-Signalwege aufwies. Darüber hinaus zeigte eine Phase-I/II-Studie mit Pilaralisib in Kombination mit Trastuzumab oder Trastuzumab plus Paclitaxel bei Trastuzumab-refraktärem HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs, dass bei Patienten, die mit Pilaralisib plus Trastuzumab behandelt wurden, kein Ansprechen beobachtet wurde, während im Paclitaxel-Arm klinische Aktivität beobachtet wurde. Weitere klinische Untersuchungen dieses PI3K-Inhibitors laufen in Phase I/II-Studien (NCT01587040).
Pictilisib (GDC-0941) ist ein weiterer potenter, selektiver und oral bioverfügbarer Inhibitor von PI3K der Klasse I. In biochemischen Tests zeigt Pictilisib Selektivität gegenüber einer großen Zahl von Proteinkinasen und Kinasen der PI3K-Familie, einschließlich mTOR und DNA-abhängiger Proteinkinase (DNA-PK). Interessanterweise induziert Pictilisib die Apoptose in einer Untergruppe menschlicher Tumorzelllinien und hemmt das Tumorwachstum in Xenotransplantationsmodellen, einschließlich solcher mit Mutationen in PI3K, PTEN und K-Ras. Eine signifikante In-vivo-Tumoraktivität wurde auch beobachtet, wenn es oral in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten verabreicht wurde, z. B. mit Docetaxel und dem MEK-Inhibitor U0126.
In einer Phase-I-Studie mit Pictilisib bei sechzig Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen Übelkeit, Müdigkeit und Hautausschlag. Wichtig ist, dass ein Patient mit einem V600E BRAF-mutierten Melanom und ein weiterer mit platinrefraktärem Eierstockkrebs, der einen PTEN-Verlust und eine PIK3CA-Amplifikation aufweist, ein teilweises Ansprechen zeigten. Pictilisib wird derzeit in mehreren klinischen Studien der Phase I/II untersucht, vor allem bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Brustkrebs (NCT01918306, NCT01740336, NCT01493843 und NCT00974584).
Eine Strategie, um eine signifikante Hemmung des Signalwegs mit einem erträglichen Nebenwirkungsprofil klinisch zu erreichen, ist die Verwendung von isoformspezifischen PI3K-Inhibitoren. Wie bereits erwähnt, spielt jede Isoform eine andere Rolle bei normalen physiologischen Prozessen und Krankheiten (Tabelle 1). Die katalytische PI3K-Untereinheit p110α ist in erster Linie für die Vermittlung von Wachstumsfaktorsignalen von Rezeptortyrosinkinasen verantwortlich und ist ein häufiger genetischer Treiber (PIK3CA-Mutationen) bei verschiedenen Krebsarten. In Tumoren, denen PTEN fehlt, ist p110α jedoch für die Aktivierung des PI3K-Signalwegs entbehrlich. Diese Zellen sind also weitgehend auf p110β angewiesen, um den Signalweg zu aktivieren. Präklinische Tests zeigten, dass p110β-selektive Inhibitoren in Zelllinien mit PTEN-Null eine signifikant höhere Aktivität hatten als in solchen mit intaktem PTEN, obwohl einige PTEN-intakte Zelllinien empfindlich und eine Reihe von Zelllinien ohne PTEN resistent waren . GSK-2636771 ist ein PI3K p110β-selektiver Inhibitor, der derzeit in Phase I-Studien bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit PTEN-Mangel untersucht wird (NCT01458067). Darüber hinaus wird PI3Kδ vorwiegend in Leukozyten exprimiert und steuert Immunreaktionen. Idelalisib (CAL-101), ein hochspezifischer PI3Kδ-Inhibitor, war der erste isoformspezifische PI3K-Inhibitor, der für die Krebsbehandlung zugelassen wurde.
Alpelisib (NVP-BYL719) ist ein oraler Inhibitor, der selektiv auf PI3K p110α abzielt und gegen den Wildtyp und die häufigsten somatischen Mutationen von p110α äquipotent ist. NVP-BYL719 ist der erste PI3Kα-selektive Inhibitor, der nach positiven präklinischen Untersuchungen in die klinische Prüfung geht. In-vivo-Studien haben eine dosisabhängige Antitumoraktivität von NVP-BYL719 in PIK3CA-mutierten oder PIK3CA-amplifizierten Tumor-Xenograft-Modellen, wie Eierstock-, Brust- sowie Kopf- und Halskrebs, gezeigt. Vorläufige Ergebnisse einer Phase-I-Studie, die bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit PIK3CA-Genveränderungen durchgeführt wurde, zeigten, dass NVP-BYL719 ein günstiges Sicherheitsprofil mit überschaubaren Toxizitäten wie Hyperglykämie, Übelkeit, Durchfall, Appetitlosigkeit, Erbrechen und Müdigkeit aufweist. Bis heute laufen mehr als fünfzehn klinische Studien, in denen die Kombination von NVP-BYL719 mit verschiedenen Wirkstoffen, wie konventionellen zytotoxischen Medikamenten (Paclitaxel, Cisplatin und Irinotecan) und Target-Medikamenten (Cetuximab, Olaparib, und Trastuzumab) bei einer Untergruppe von Krebserkrankungen (NCT02051751, NCT01822613, NCT01602315, NCT01623349 und NCT02167854)
Taselisib (GDC-0032) ist ein PI3K-Inhibitor mit höherer Affinität für mutiertes PI3Kα bei reduzierter hemmender Aktivität gegen PI3Kβ. Präklinische Studien zeigen, dass Taselisib eine erhöhte Aktivität gegen Krebszelllinien mit mutierter PI3Kα-Isoform aufweist. In einer laufenden Phase-I-Studie wurde Taselisib gut vertragen, wobei Hyperglykämie und Müdigkeit die dosislimitierenden Toxizitäten waren. Dieses Selektivitätsprofil und die hervorragenden pharmakokinetischen Eigenschaften ermöglichten weniger klinische Studien mit GDC-0032. Derzeit laufen mehrere klinische Studien zur Untersuchung der Kombination von Taselisib mit endokriner Therapie, Trastuzumab und konventioneller Chemotherapie bei Brustkrebs (NCT02285179, NCT02390427 und NCT01862081). Darüber hinaus läuft derzeit eine Phase-I-Studie mit Taselisib in Kombination mit dem CDK4/6-Hemmer Palbociclib bei fortgeschrittenen soliden Tumoren und Brustkrebs (NCT02389842).
Idelalisib wurde 2014 in den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union für die Behandlung von drei indolenten B-Zell-Neoplasien zugelassen: rezidivierende chronische lymphatische Leukämie in Kombination mit Rituximab, rezidivierendes follikuläres B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom und rezidivierendes kleines lymphatisches Lymphom (als Monotherapie) . In lymphoiden Zelllinien und primären Patientenproben hebt Idelalisib die PI3K/AKT/mTOR-Signalübertragung auf und fördert die Apoptose. In der ersten Phase-I-Studie an gesunden Freiwilligen wurden die Bioverfügbarkeit und Sicherheit von Idelalisib nachgewiesen. In einer weiteren Phase-I-Studie an Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden die häufigsten unerwünschten Ereignisse berichtet, darunter Durchfall, Übelkeit, Pyrexie, Müdigkeit, Hautausschlag, Infektionen der oberen Atemwege, Lungenentzündung und Erhöhungen der Alanin- oder Aspartat-Transaminase. Bislang laufen etwa fünfundzwanzig klinische Studien mit Idelalisib. Eine Phase-I/II-Studie untersuchte Idelalisib in Kombination mit Lenalidomid und Rituximab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (NCT01838434). Darüber hinaus wird Idelalisib in Kombination mit Rituximab bei Erwachsenen mit zuvor behandeltem indolentem Non-Hodgkin-Lymphom untersucht (NCT01732913).