Hypoaldosteronismus und Hypoadrenalismus verursachen eine metabolische Azidose, indem sie einen renalen Natriumverlust durch Störung des ENaC-Kanals verursachen, sowie durch Beeinträchtigung der renalen Ammoniagenese und Verringerung der Chloridsekretion.
Die renale tubuläre Azidose vom Typ 4 ist eine Entität, die durch eine Unterbrechung der Aldosteronwirkung in jeder Phase sowie durch Mutationen in den regulatorischen Proteinen, die die Funktion der Natrium-Kalium- und Chloridresorption regulieren (und die sich als eine Reihe seltener Mendelscher Störungen manifestieren), entstehen kann.
Der Einfluss von Aldosteron auf den renalen Umgang mit Natriumchlorid und Kalium
Der distale Tubulus enthält den Thiazid-sensitiven Natrium-Chlorid-Cotransporter, der eigentlich ein Aldosteron-aktiviertes Protein ist. Es spielt eine wichtige Rolle beim Transport von Natrium und Chlorid aus dem Lumen; seine Wirkung ist neutral im Sinne einer starken Ionendifferenz (da sowohl ein Anion als auch ein Kation in die Körperflüssigkeiten zurückgeführt werden).
Ein weiterer bekannter Hauptakteur beim Natriumtransport ist der auf Aldosteron reagierende epitheliale Natriumkanal (ENaC). In der Regel öffnet sich dieser Kanal in Gegenwart von Aldosteron, um die Rückresorption von Natrium in den Hauptzellen des kortikalen Sammelkanals zu ermöglichen, wodurch ein starkes Kation in die Körperflüssigkeiten zurückgeführt wird.
Die Extraktion von Natrium aus dem Lumen ermöglicht die Ausscheidung von Kalium in das Lumen durch den ROMK-Kanal, in einem Austausch von Kationen im Gegenzug. Auch dies geschieht in der Hauptzelle, und sowohl die ENaC- als auch die ROMK-Aktivität werden durch Aldosteronrezeptoren reguliert.
Mechanismus der renalen tubulären Azidose vom Typ 4
Es gibt mehrere Mechanismen der Hyperkaliämie und metabolischen Azidose bei dieser heterogenen Gruppe von Erkrankungen. Die Hauptrolle in der Pathogenese spielen eine verminderte renale Ammoniakausscheidung und die daraus resultierende erhöhte parazelluläre Chloridrückresorption.
Die Rolle der Hyperkaliämie bei der Beeinträchtigung der renalen Ammoniak-Clearance
In der klassischen Literatur wird viel darüber geschrieben, inwieweit die renale Ammoniagenese durch Hyperkaliämie beeinträchtigt wird und wie dadurch die H+-Ausscheidung verringert wird. Natürlich ist die Bedeutung der H+- und NH3-Ausscheidung minimal – schließlich ist Süßwasser eine nahezu unerschöpfliche Quelle für H+-Ionen. Der Sinn der Ausscheidung von NH4+ besteht darin, ein schwaches Kation zu haben, das zusammen mit Chlorid ausgeschieden werden kann, um Natrium und Kalium nicht zu verschwenden.
Die Beeinträchtigung der renalen Ammoniagenese kann nun im Hinblick auf ihren Einfluss auf die Chloridausscheidung betrachtet werden. Die Folge eines niedrigen Ammoniakspiegels im Urin ist eine Chloridretention und eine abnehmende Starkionendifferenz. Diese Verringerung der Ammoniakbildungsrate wurde auf eine Hyperkaliämie zurückgeführt. Zumindest bei Ratten kann dies nachgewiesen werden. Der Hauptfehler scheint auf die beeinträchtigte Fähigkeit des Marks zurückzuführen zu sein, Ammonium in seinen interstitiellen Flüssigkeiten zu konzentrieren. Es sei daran erinnert, dass das im proximalen Tubulus ausgeschiedene Ammonium im dicken aufsteigenden Glied als Teil eines Gegenstromvervielfältigungsmechanismus rückresorbiert wird, der das Ammoniak im Nierenmark konzentriert. Das hochkonzentrierte Ammoniak wird dann über die medullären Sammelkanäle ausgeschieden. Es hat sich gezeigt, dass eine Hyperkaliämie den Mechanismus der Ammoniakkonzentration stört, indem sie die Rückresorption von Ammonium am dicken aufsteigenden Glied beeinträchtigt. Die Aufgabe der Rückresorption von Ammonium obliegt dem bekannten, mit Frusemid verwandten Na+/K+/2Cl- Cotransporter, um dessen Dienste Kalium und Ammoniak konkurrieren.
Die verminderte Ammoniak-Rückresorption führt also zu einer verminderten Ammoniak-Konzentration und damit zu einem verringerten Ammoniak-Spiegel im Lumen des distalen Tubulus convolutus. Dies ist die letzte Reihe von Gap Junctions, die für Chlorid durchlässig sind (es ist bekannt, dass die Gap Junctions der kortikalen Sammelkanäle für alles ziemlich dicht sind, auch für Chlorid). Ein verminderter Ammoniakspiegel spiegelt hier einen verminderten Chloridspiegel wider. Es gibt keine Chloridausscheidung ohne Ammoniumausscheidung.
Weiter stromabwärts, im kortikalen Sammelkanal, ist der parazelluläre Transport von Chlorid nun unmöglich. Unter normalen Bedingungen würden die Aktionen des ENaC-Kanals hier zu einer Rückresorption von Natrium führen. Ebenso würde der ROMK-Kaliumkanal Kalium in das Lumen ausscheiden.
Betrachten wir nun, was passieren kann, wenn die Aldosteronrezeptoren nicht aktiviert werden. Die Natriumextraktion aus dem Tubuluslumen würde stark abnehmen, und damit auch die Kaliumsekretion, weil die treibende elektrische Potentialdifferenz wegfällt. Kalium bleibt drin und Natrium bleibt draußen, was im Wesentlichen eine Ein-Satz-Beschreibung der Elektrolytanomalien bei Hypoaldosteronismus ist.
Schließlich wird alles Chlorid, das im Lumen des kortikalen Sammelkanals vorhanden ist, der Aktivität des Chlorid-Bikarbonat-Austauschers kAE1 ausgesetzt, was die Chlorid-Retention noch weiter erhöhen kann (in ähnlicher Weise wie bei der Pathogenese der (distalen) renalen tubulären Azidose vom Typ 1).
Zusammenfassend kann man also sagen, dass die tubuläre Azidose vom Typ 4 ein Zustand ist, bei dem mehrere Mechanismen zusammenwirken, um die Kapazität der Niere zur Chloridausscheidung zu verringern, indem sie die Ausscheidung von Ammonium beeinträchtigen.
Ursachen der tubulären Azidose vom Typ 4
Sie sind vielfältig. Siehe nur dieses verwirrende Diagramm:
Ausfall der Reninsekretion durch gehemmte Synthese
- Diabetes und diabetische Nephropathie – durch Verringerung der Umwandlung von Prorenin in Renin
- NSAIDs durch Verringerung der Reninsekretion (durch eine Art Prostaglandin-Hemmungseffekt)
Ausfall der Reninsekretion durch Zerstörung juxtaglomerulärer Zellen
- Glomerulonephritis
- NSAID-bedingte interstitielle Nephritis
- Diabetische Nephropathie
Eine Störung der Reninsekretion kann vorliegen, was zu einer verminderten Aldosteronausschüttung führt.. Da die juxtaglomerulären Zellen dieses sezernieren, kann man davon ausgehen, dass eine katastrophale Schädigung des Glomerulus zu einer verminderten Sekretion von Renin führen würde. Dies kann akut geschehen, wie bei der akuten Glomerulonephritis oder der NSAID-induzierten interstitiellen Nephritis, oder chronisch, wie bei der diabetischen Nephropathie.
ACE-Hemmer und Angiotensin-2-Rezeptorblocker
Diese Medikamente der ersten Wahl bei Herzinsuffizienz sind wahrscheinlich für einen großen Teil der unerkannten RTA vom Typ 4 verantwortlich.
Da sie die Wirkung von Angiotensin-2 blockieren, wird auch die Freisetzung von Aldosteron gehemmt. Obwohl dies bei bis zu 10 % der ambulanten Patienten der Fall zu sein scheint, muss man offenbar einige Risikofaktoren haben, damit es zu einem Problem wird. Seltsamerweise kann Heparin die Angiotensin-2-Rezeptoren blockieren – insbesondere in der Aldosteron produzierenden Zona glomerulosa. Es scheint, dass bei längerer Heparineinnahme die Zona glomerulosa tatsächlich verkümmern kann.
Verminderte Aldosteron-Sekretion
- Primärer Hypoaldosteronismus oder primäre Nebenniereninsuffizienz
- Sekundärer Hypoaldosteronismus (aufgrund von Suppression durch exogene Steroide)
- NSAIDs
- Kritische Erkrankungen (weil die krisen-bedingte Übersekretion von ACTH die Nebennieren dazu veranlasst, ihre synthetische Funktion auf die Produktion von Cortisol umzuleiten, Aldosteron vergessen)
Aldosteronrezeptor-Fehlfunktion
- Calcineurin-Inhibitoren, z.B. Tacrolimus und Cyclosporin
- Spironolacton und Eplrenon
ENaC-Sodimkanalblockade
- Amilorid, Triamteren
- Trimethoprim
Management der renalen tubulären Azidose vom Typ 4
Diese ist trotz der vielen Ursachen relativ einfach.
Wenn der Patient mit einer Droge vergiftet wurde, die man absetzen kann, wird man wenig intellektuelle Energie aufwenden, um diese Droge abzusetzen. Kann das Medikament jedoch nicht abgesetzt werden oder liegt eine nicht-medikamentöse Ursache vor, kann man die Aldosteron-Speicher des Patienten mit einem synthetischen Mineralocorticoid wie Fludrocortison ergänzen.