Vasopressin und die Regulation des Durstes

Abstract

Neue Experimente mit optogenetischen Werkzeugen ermöglichen die Identifizierung und funktionelle Analyse von Durstneuronen und vasopressinproduzierenden Neuronen. Zwei wichtige Fortschritte ermöglichen eine detaillierte Anatomie des Geschmacks für Wasser und der Arginin-Vasopressin (AVP)-Freisetzung: (1) Durst und AVP-Ausschüttung werden nicht nur durch die klassische homöostatische, intero-sensorische negative Rückkopplung der Plasmaosmolalität reguliert, sondern auch durch neuartige, extero-sensorische, antizipatorische Signale. Diese antizipatorischen Signale für den Durst und die Vasopressinausschüttung konvergieren in denselben homöostatischen Neuronen der zirkumventrikulären Organe, die die Zusammensetzung des Blutes überwachen; (2) säureempfindliche Geschmacksrezeptorzellen (die das polyzystische Nierenkrankheit-2-ähnliche 1-Protein exprimieren) auf der Zunge, die zuvor als Sensoren für den sauren Geschmack vorgeschlagen wurden, vermitteln auch Geschmacksreaktionen auf Wasser. Die Zunge hat einen Geschmack für Wasser. Der mediane präoptische Nukleus (MnPO) des Hypothalamus könnte mehrere durstauslösende Reize integrieren, darunter kardiopulmonale Signale, Osmolalität, Angiotensin II, oropharyngeale und gastrische Signale, wobei letztere möglicherweise antizipatorische Signale darstellen. Dehydration ist aversiv und die Aktivität der MnPO-Neuronen ist proportional zur Intensität dieses aversiven Zustands.

© 2018 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

In einer früheren Ausgabe der Annals of Nutrition and Metabolism habe ich neuere zelluläre und optogenetische Tierexperimente besprochen, die zeigen, dass Sensoren des zirkumventrikulären Organs im Gehirn, die auf osmotischen Druck und Angiotensin II (AII) reagieren, für die Entstehung von Durst, die Volumenregulierung und die Verhaltenseffekte der Durstvermeidung verantwortlich sind.

Ich beschreibe jetzt eine detaillierte Verdrahtungskarte für Durst (d.h., Ich beschreibe jetzt einen detaillierten Schaltplan für den Durst (d.h. einschließlich antizipatorischer Signale für Durst und Vasopressinausschüttung, die auf dieselben homöostatischen Neuronen konvergieren), zirkumventrikuläre Organe, die die Zusammensetzung des Blutes überwachen, und die Identifizierung spezifischer Wasserrezeptor-Geschmackszellen. Der mediane präoptische Nukleus (MnPO) des Hypothalamus könnte mehrere durstauslösende Reize integrieren. Diese neuen Daten aus optogenetischen Experimenten, die an Nagetieren durchgeführt wurden, erklären die Ergebnisse, die beim Menschen mit Hilfe von BOLD-Signalen (Blut-Sauerstoff-Spiegel-abhängige Signale) erzielt wurden, die zeigen, dass der Anstieg des BOLD-Signals in der Lamina terminalis (LT), der während einer Infusion von hypertoner Kochsalzlösung beobachtet wird, nach der Wasseraufnahme schnell abnimmt, lange bevor Wasser im Blut absorbiert wird .

Intero-sensorische und extero-sensorische Regulation von Durst und Vasopressin-Freisetzung (Abb. 1)

Intero-sensorische Reize: Wahrnehmung der Osmolalität (erhöht bei intrazellulärer Dehydratation) und, über AII, des Plasmavolumens und des Perfusionsdrucks (beide verringert bei extrazellulärer Dehydratation). Bedeutung von Natrium-x-Signalen (Nax) zur Unterscheidung zwischen wasserarmen und salzarmen Bedingungen.

(a) Osmorezeptorzellen des subfornischen Organs (SFO) tragen AII-Rezeptoren und projizieren zu vasopressinproduzierenden Zellen im supraoptischen Kern (SON) und im paraventrikulären Kern (PVH).

Homöostatische Neuronen des SFO sind Osmorezeptorzellen und nehmen über ihre AII-Rezeptoren das Plasmavolumen und den Gefäßperfusionsdruck wahr. Dies ist die klassische intersensorische Regulation, die für die bewusste Durstwahrnehmung verantwortlich ist, da diese Neuronen in den anterioren cingulären Kortex projizieren. Diese SFO-Neuronen sind auch für die Freisetzung von Vasopressin verantwortlich, da sie auf vasopressinproduzierende Neuronen im SON und PVH projizieren. Die Hyperosmolalität der extrazellulären Flüssigkeit stimuliert das Durstgefühl, um die Wasseraufnahme und die Freisetzung von Vasopressin zu fördern, das die Wasserrückresorption in der Niere verstärkt. Im Gegensatz dazu unterdrückt eine Hypoosmolalität der extrazellulären Flüssigkeit die basale Vasopressinsekretion. Durst und Vasopressinausschüttung scheinen bisher eine rein homöostatische Reaktion auf Abweichungen von intero-sensorischen Reizen zu sein: Blutosmolalität, -druck oder -volumen.

(b) Zwei Arten von AII-Rezeptor Typ 1a-positiven exzitatorischen Neuronen existieren im subfornischen Organ. Nax wird in den Gliazellen, die die SFO-Zellen umgeben, exprimiert und dient zur Unterscheidung zwischen wasserarmen und salzarmen Bedingungen, die beide durch AII stimuliert werden.

AII steuert sowohl den Durst als auch den Salzappetit. Matsuda et al. zeigten, dass Durst und Salzappetit von zwei verschiedenen Gruppen von AII-Neuronen (Rezeptor-Typ 1a-positiv, erregend) im subfornischen Organ gesteuert werden. Neuronen, die auf das Organum vasculosum LT projizieren, steuern die Wasseraufnahme, während Neuronen, die auf den ventralen Teil des Bettkerns der Stria terminalis projizieren, die Salzaufnahme steuern. Die Neuronen, die den Durst steuern, werden unter natriumarmen Bedingungen unterdrückt. Im Gegensatz dazu werden die Neuronen, die den Salzappetit steuern, unter dehydrierten Bedingungen durch Aktivierung von GABAergen Neuronen durch Nax-Signale unterdrückt. Diese unterschiedlichen Mechanismen im subfornischen Organ können der selektiven Aufnahme von Wasser und/oder Salz zugrunde liegen und zur Flüssigkeitshomöostase des Körpers beitragen (Abb. 2).

Die Techniken, die in den 1960er und 1970er Jahren zur Beschreibung dieser intero-sensorischen Stimuli verwendet wurden, waren nicht in der Lage, die Durstneuronen der LT und die Vasopressin-Neuronen, die in die Hypophysenhinterwand projizieren, in Echtzeit bei bewussten Tieren zu verfolgen, und konnten daher die extero-sensorischen Informationen, die diese Prozesse regulieren, nicht bewerten.

Extero-sensorische Stimulation antizipiert Durststimulation und Vasopressinfreisetzung: Bedeutung von Geschmackswasserrezeptoren

Neue Experimente mit optogenetischen Werkzeugen bei wachen Tieren zeigen, dass ein wesentlicher Teil des normalen Trinkverhaltens und der Vasopressinausschüttung nicht direkt durch Veränderungen im Blut reguliert wird. Stattdessen scheint dieses Verhalten homöostatische Veränderungen vorwegzunehmen, bevor sie auftreten. Die antizipatorischen Signale für Durst und Vasopressin-Ausschüttung konvergieren in denselben homöostatischen Neuronen, den Neuronen des subfornischen Organs, die den Tonus des Blutes überwachen. Die Aktivität der exzitatorischen Neuronen des subfornischen Organs (SFONos1; Abb. 1), die durch eine Wasserrestriktion aktiviert werden, kehren nach dem Wasserzugang schnell zum Ausgangswert zurück, lange bevor eine messbare Veränderung der Plasmaosmolalität auftritt. Diese schnelle antizipatorische Reaktion auf das Trinken wurde durch Messungen des Blutsauerstoffgehalts (d. h. des BOLD-Signals der funktionellen Magnetresonanztomographie) während der Durststimulation beim Menschen nachgewiesen. Das BOLD-Signal aus dem Bereich des anterioren cingulären Kortex, der bekanntermaßen für die bewusste Wahrnehmung von Durst verantwortlich ist, nahm nach dem Wasserkonsum rasch ab, und zwar lange vor der systemischen Aufnahme von Wasser. Zwischen der Aufnahme von Wasser und seiner vollständigen Absorption in den Blutkreislauf liegt eine Verzögerung von etwa 10 Minuten. Diese neuen Daten erklären, wie das Trinken den Durst innerhalb von Sekunden stillen kann, lange bevor das aufgenommene Wasser das Blutvolumen oder die Osmolalität verändert. Die schnelle antizipatorische Reaktion auf das Trinken hat mindestens zwei Komponenten: ein unmittelbares Signal, das die Flüssigkeitsaufnahme verfolgt, und ein verzögertes Signal, das die Tonizität der Flüssigkeit meldet und möglicherweise von einem Osmosensor der Speiseröhre oder des Magens erzeugt wird.

Die kürzlich beschriebenen Geschmacksrezeptorzellen für Wasser könnten dieses unmittelbare Signal sein, das die Flüssigkeitsaufnahme verfolgt. Oka et al. vom California Institute of Technology in Pasadena wiesen nach, dass die Zunge einen Geschmack für Wasser hat: Sie fanden heraus, dass das Auftragen von entionisiertem Wasser auf die Zunge von Mäusen das Feuern bestimmter Geschmacksnerven auslöste. Dies war auf eine Veränderung des pH-Werts des Speichels zurückzuführen, da dieser durch das Wasser verdünnt wurde. Das Team veränderte die Mäuse so, dass ihre Rezeptoren für sauren Geschmack (Säureempfindlichkeit) auf Licht reagieren. Als Reaktion auf die Lichtstimulation versuchten die Mäuse immer wieder, aus einer leeren Flasche zu trinken – allerdings nur, wenn ihnen zuvor Wasser vorenthalten worden war. Dies deutet darauf hin, dass die Aktivierung dieser Zungenzellen das Trinkverhalten der Tiere steuert, wenn sie durstig sind. Mäuse, denen säureempfindliche Geschmacksrezeptoren fehlten, verloren die Fähigkeit, Wasser von nichtwässrigen Flüssigkeiten wie Öl zu unterscheiden.

Speiseröhren- und/oder Magensensoren könnten auch organspezifische Informationen über den sensorischen Vagusnerv übermitteln, und zwar auf eine Weise, die dem von Andermann und Lowell vorgeschlagenen Konzept der Appetitkontrolle ähnelt. Dies beinhaltet eine Feedforward-Kontrolle der hypothalamischen Aktivität über externe Hinweise auf Essenszeiten, Nahrung und Wasserverfügbarkeit; diese Aktivität reguliert die Nahrungs- und Wasseraufnahme, um zukünftige homöostatische Störungen zu verhindern. Diese schnellen, bidirektionalen Feedback- und Feedforward-Vorhersagesignale sind allgegenwärtig; sie wurden bei der Kontrolle der Nahrungsaufnahme, der Wasserkreisläufe und im Herz-Kreislauf-System beschrieben. Wie Andermann und Lowell unter Berufung auf die Arbeit von Carpenter anmerken, „kann das gesamte Gehirn als eine Möglichkeit angesehen werden, dem Hypothalamus zu helfen, bessere Arbeit zu leisten, indem es bessere Vorhersagen darüber macht, was als nächstes passieren wird und was wahrscheinlich aus einer bestimmten Handlung folgt und nicht aus einer anderen.“

Aus darwinistischer Sicht ist die schnelle, volumetrisch exakte Aufnahme von Wasser (d.h., infolge von Durst oder einer Salzlösung im Falle von Natriummangel), bringt einen hohen Überlebensvorteil. Sie erlaubt es den Tieren, sich zu einer Wasser- oder Salzquelle zu begeben, das Defizit schnell auszugleichen und den Ort zu verlassen, wodurch sie weniger Raubtieren ausgesetzt sind, die gelernt haben, dort zu warten.

Koordination von Essen, Trinken und Vasopressinausschüttung

Fressen erhöht den Wasserbedarf aus zwei Gründen: (1) Es besteht die Notwendigkeit, die für das Schlucken (Speichel) und die Verdauung (Wasser, das aus dem Kreislauf in den Magen-Darm-Trakt abgeleitet wird) verbrauchte Flüssigkeit zu ersetzen; und (2) dem Anstieg der Blutosmolalität entgegenzuwirken, der durch die Aufnahme von Salzen und anderen Osmolen aus der Nahrung verursacht wird. Wie kürzlich in einer Übersichtsarbeit über Durst beschrieben, werden antizipatorische Signale über die laufende Nahrungsaufnahme durch mehrere Mechanismen an den LT übermittelt. So melden beispielsweise somatosensorische Signale aus der Mundhöhle das Schlucken von Nahrung oder deren Auswirkungen auf den Speichel. Außerdem wird angenommen, dass mehrere Hormone, die mit dem Essen und der Sättigung in Verbindung stehen, die Durstneuronen und die Vasopressinausschüttung modulieren, darunter Amylin, Cholecystokinin, Ghrelin, Histamine, Insulin und Leptin. Einige dieser Hormone könnten bei Patienten mit Diabetes mellitus erhöht sein und ihre hohe Vasopressin-Plasmakonzentration erklären.

Die Reaktionen auf Trinken und Füttern sind bidirektional, aber asymmetrisch. Mandelblat-Cerf et al. beobachteten mit Hilfe elektrophysiologischer Aufzeichnungen (d.h. von genetisch identifizierten SON-Hypophysenprojektion-Vasopressin-Neuronen (VPpp) in Mäusen mit Wasserrestriktion) eine rasche Abnahme der Neuronenaktivität innerhalb von Sekunden nach der Präsentation von Hinweisen auf die Verfügbarkeit von Wasser vor der Wasseraufnahme. Im Gegensatz dazu löste die Aufnahme von Trockenfutter – eine hyperosmotische Herausforderung – einen raschen Anstieg der Aktivität der VPpp-Neuronen aus, noch bevor die Plasmaosmolalität anstieg. Wenn der prandiale Durst nicht durch Trinken gestillt wird, wird die weitere Nahrungsaufnahme reduziert; dieses Phänomen ist als dehydrationsinduzierte Anorexie bekannt und konnte bei jungen Patienten mit angeborenem nephrogenem Diabetes insipidus beobachtet werden. Insgesamt erklären diese neuen Daten die Geschwindigkeit der Durstsättigung, die Tatsache, dass orale Kühlung durstlöschend ist, und die weit verbreitete Koordination von Essen, Trinken und Vasopressinausschüttung. Feedforward-Signale für Durst arbeiten nicht parallel oder getrennt von homöostatischen Durstneuronen, sondern über homöostatische Neuronen.

Vorwegnehmende Feedforward-Signale für Durst und Vasopressin-Ausschüttung konvergieren auf denselben homöostatischen Neuronen, die die Rückkopplungssignale der Osmolalität und des zirkulierenden AII erfassen, wie in Abbildung 1 dargestellt. Die antizipatorischen Signale erklären die Geschwindigkeit der Durstsättigung und die weit verbreitete Koordinierung von Essen, Trinken und Vasopressinausschüttung (modifizierte Abbildung von

Eine Illustration der neuen Daten, die in dieser Übersichtsarbeit über die zelltypspezifischen neuronalen Schaltkreise beschrieben werden, die dem Durst und der Flüssigkeitshomöostase im Mäusegehirn zugrunde liegen (modifiziert von ; und von Gizowski und Bourque ), ist in Abbildung 2 dargestellt. Der LT besteht aus zwei sensorischen zirkumventrikulären Organen (dem SFO und dem Organum vasculosum des LT) und einer integrativen Struktur (dem MnPO). Informationen über die Osmolalität, das Volumen und den Druck des Plasmas gelangen über spezialisierte interozeptive Neuronen im SFO und OVLT in den LT, von denen einige intrinsisch osmosensitiv und AII-sensitiv sind (z. B. die SFOGLUT-Neuronen). Die LT-Kerne kommunizieren untereinander über ein umfangreiches Netzwerk bidirektionaler Projektionen, das noch nicht vollständig zelltypspezifisch kartiert wurde. Andere Bahnen: (1) Außerhalb der LT projizieren SFOGLUT-Neuronen in den PVH, SON und den ventralen Bettkern der LT (BNSTvl); (2) Projektionen vom MnPO und OVLT in den PVH und SON sind gut etabliert; (3) Arginin-Vasopressin (AVP)-Neuronen im suprachiasmatischen Kern (SCNAVP-Neuronen) projizieren in den OVLT und SON, um die zirkadiane Regulierung von Durst und AVP-Sekretion zu vermitteln.

Wassergeschmacksrezeptoren auf fungiformen Zellen der Zunge steuern das Trinkverhalten. Informationen über das Plasmanatrium gelangen über spezialisierte aldosteronempfindliche Neuronen im Nucleus des Tractus solitaire (NTS), die 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2 (NTSHSD2-Neuronen) exprimieren, in den Kreislauf, der den Salzappetit fördert und zum Pre-Locus coeruleus (Pre-LC), zum Nucleus parabrachialis und zum BNSTvl projiziert.

Disclosure Statement

D.G.B. erhielt Reisekosten und Anmeldegebühren von Danone Nutricia Research für die Teilnahme an der 2017 Hydration for Health Scientific Conference.

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