von Dr. C.H. Weaver M.D. aktualisiert 2/2020
Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ist der Zustand genetischer Überveränderlichkeit oder eine Veranlagung zu Mutationen in Zellen, die aus dem beeinträchtigten DNA-Mismatch-Reparatur-Mechanismus (MMR) des Körpers resultiert.
DNA-MMR ist eine wesentliche Funktion und die Art und Weise, wie der Körper auf natürliche Weise Fehler korrigiert, die spontan während der Zellteilung im Zusammenhang mit der DNA-Replikation auftreten.
Mismatch-Repair-Gene arbeiten wie genetische „Rechtschreibprüfer“. Wenn Probleme in diesen MMR-Genen auftreten, bedeutet dies, dass Bereiche der DNA instabil werden und der Körper nicht in der Lage ist, die Fehler zu korrigieren, die während der DNA-Replikation auftreten, und folglich Fehler anhäufen. Die Anhäufung von Fehlern führt zur Bildung neuer Mikrosatellitenfragmente, die gemessen werden können. Das Vorhandensein von MSI ist ein Beweis dafür, dass die MMR-Funktion nicht normal funktioniert und eine Prädisposition für die Entwicklung von Krebs besteht.
Der Nachweis von MSI ist wichtig, weil MSI ein Biomarker ist, der Krebsarten identifiziert, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf eine Behandlung mit bestimmten Präzisionskrebsmedikamenten ansprechen, darunter PD-1-Immun-Checkpoint-Inhibitoren. PD-1-Checkpoint-Inhibitoren zum Beispiel sind sehr wirksam bei der Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs mit MSI-hoch (MSI-H). Ärzte können mit speziellen Tests das Vorhandensein von MSI nachweisen.
Was ist MSI-H?
Mikrosatelliteninstabile Krebsarten können in zwei verschiedene MSI-Phänotypen unterteilt werden: MSI-Hoch (MSI-H) und MSI-Niedrig (MSI-L). MSI-H-Karzinome sprechen mit größerer Wahrscheinlichkeit auf bestimmte Behandlungen an, insbesondere auf Immuntherapien.
Was verursacht MSI-H?
MSI-H wird durch das Fehlen bestimmter Proteine verursacht, die bei der Reparatur der DNA in den Zellen helfen, wenn diese bricht. Wenn diese Proteine fehlen oder nicht richtig funktionieren, kann sich eine gesunde Zelle nicht normal reparieren und beginnt, viele Fehler in ihrem eigenen genetischen Code zu machen. Diese gestörte Reparatur und das gestörte Wachstum sind das Kennzeichen von Krebs.
Welche Krebsarten sind häufig mit dem MSI-H-Status verbunden?
Darmkrebs ist die am häufigsten mit MSI-H in Verbindung gebrachte Krankheit, aber im Grunde kann jeder Krebs betroffen sein. MSI-H-Kolonkarzinome werden am besten mit einer bestimmten Art von Immuntherapie, den so genannten Checkpoint-Inhibitoren, behandelt, die wirksamer sind als eine Chemotherapie.
Ist MSI-H häufig?
Microsatellite Instability High (MSI-H) MSI-H ist eine DNA-Anomalie, die bei etwa 15 % der Kolonkarzinome und anderer Krebsarten auftritt. Sie wird am häufigsten bei Krebsarten gefunden, die mit genetischen Syndromen wie dem Lynch-Syndrom in Verbindung stehen, kann aber auch sporadisch auftreten. MSI-H „passiert“, wenn die Gene, die die DNA-Funktion regulieren, nicht richtig funktionieren.
Warum ist es wichtig, nach einer Krebsdiagnose auf den MSI-H-Status zu testen?
Da MSI-H häufig mit genetischen Mängeln verbunden ist, die vererbbar sein können, ist es wichtig, die Auswirkungen auf Familienmitglieder zu verstehen. MSI-H-Befunde bei einer Krebserkrankung können auch sporadisch auftreten, d. h. sie verändern nicht immer das Risiko eines Familienmitglieds, an denselben Krebsarten zu erkranken.
Defizite der Gene, die am häufigsten für die Entstehung von MSI-H-Krebs verantwortlich sind, werden am häufigsten mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das als HNPCC oder hereditäres nicht-polypöses kolorektales Krebssyndrom bezeichnet wird. Es wird allgemein als Lynch-Syndrom bezeichnet. Es gibt noch eine Reihe anderer Krebsarten, die an diesem Syndrom beteiligt sind, darunter Gebärmutter-, Gallengangs-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Blasen- und Dünndarmkrebs, neben vielen anderen.
Wie wirkt sich der MSI-H-Status auf das Immunsystem aus, zum Beispiel beim Einsatz von Immuntherapien?
Das Immunsystem ist leichter in der Lage, MSI-H-Karzinome zu „erkennen“, was bedeutet, dass sie viel leichter auf eine Behandlung mit Immuntherapien ansprechen.
- Behandlung von MSI-H-Kolonkarzinom
Was ist ein MSI-Test für Kolonkarzinom?
MSI- und MMR-Test: Darmkrebszellen werden in der Regel getestet, um festzustellen, ob sie ein hohes Maß an Genveränderungen aufweisen, die als Mikrosatelliteninstabilität (MSI) bezeichnet werden. Es kann auch getestet werden, ob die Krebszellen Veränderungen in einem der Mismatch-Reparatur-Gene (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2) aufweisen.
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