William Starke Rosecrans wurde am 6. September 1819 in Delaware County, Ohio, geboren. Williams Vater, Crandall Rosecrans, diente unter William Henry Harrison im Krieg von 1812. Obwohl er als Kind wenig formale Bildung genoss, galt Rosecrans als fleißig und intelligent. Da seine Familie nur über begrenzte finanzielle Mittel verfügte, bemühte er sich um einen Platz an der Militärakademie der Vereinigten Staaten.
Rosecrans trat 1838 in West Point ein. Während seiner Zeit dort erwarb er sich den Spitznamen „Rosy“, der ihm für den Rest seines Lebens anhaften sollte. 1842 schloss er sein Studium als Fünfter einer 56-köpfigen Klasse ab und lag damit vor mehreren späteren Bürgerkriegsgenerälen, darunter John Pope, Abner Doubleday, D.H. Hill und James Longstreet. 1843 heiratete Rosecrans Anna Elizabeth Hegeman, mit der er schließlich mindestens fünf Kinder zeugte. Im Jahr 1845 konvertierte er zum Katholizismus.
Rosecrans‘ Militärkarriere in der Vorkriegszeit war unauffällig. Nachdem er beim Bau der Küstenverteidigung in Virginia geholfen hatte, wurde er nach West Point zurückversetzt, wo er von 1843 bis 1847 mehrere Fächer unterrichtete. Im Gegensatz zu vielen seiner Offizierskollegen diente Rosecrans nie in Mexiko. Nachdem er West Point verlassen hatte, arbeitete er an verschiedenen technischen Projekten in den Vereinigten Staaten. Im Jahr 1851 wurde er für eine Stelle am Virginia Military Institute zugunsten von Thomas J. Jackson übergangen.
Rosecrans schied 1854 wegen seines schlechten Gesundheitszustands aus dem Militär aus und verließ die Armee als First Lieutenant. Obwohl keine seiner zivilen Beschäftigungen in der Vorkriegszeit besonders lukrativ war, erhielt Rosecrans in dieser Zeit mehrere Patente. Im Jahr 1859 explodierte eine experimentelle Öllampe und fügte Rosecrans schwere Verbrennungen im Gesicht zu. Obwohl der Schaden von seinem Bart verdeckt wurde, ließen ihn die Narben so erscheinen, als würde er ständig grinsen.
Kurz nach der Bombardierung von Fort Sumter durch die Rebellen trat Rosecrans in den Stab von George B. McClellan ein. Im Juni 1861 wurde er zum Oberst der 23. Ohio-Infanterie ernannt und in der regulären Armee zum Brigadegeneral befördert (wobei sein Rang auf den 16. Mai zurückdatiert wurde). Im Sommer 1861 diente Rosecrans unter McClellan während des erfolgreichen Feldzugs der Union in West-Virginia und ebnete damit den Weg für die Gründung des Staates West Virginia im Jahr 1863. Nachdem McClellan nach Osten versetzt wurde, um das Kommando über die Army of the Potomac zu übernehmen, wurde Rosecrans das Kommando über die Unionstruppen in der Region übertragen.
Obwohl Rosecrans ein effektiver Befehlshaber war, persönlich mutig und bei seinen Männern beliebt, war es zuweilen schwierig, mit ihm auszukommen. Ein Zeitgenosse schrieb: „Denen gegenüber, die über ihm standen, war er immer pünktlich, oft gereizt und manchmal bedauerlich indiskret.“
Im Mai 1862 wurde Rosecrans in den Westen versetzt und während der Belagerung von Corinth mit der Führung eines Flügels von John Popes Armee am Mississippi betraut. Rosecrans löste Pope ab, nachdem dieser im Sommer 1862 ins Eastern Theater versetzt worden war. Rosecrans‘ Vorgesetzter war Generalmajor Ulysses S. Grant, der alle Unionsstreitkräfte in und um West-Tennessee befehligte. Rosecrans führte seine Truppen am 19. September bei Corinth (Mississippi) und am 3. und 4. Oktober bei Iuka (Mississippi) zu hart erkämpften Siegen. Sein Versäumnis, die sich zurückziehenden Konföderierten nach der Schlacht von Corinth aggressiv zu verfolgen, zog jedoch den Zorn von General Grant auf sich.
Nach seinen Siegen bei Iuka und Corinth wurde Rosecrans nach Kentucky geschickt, um Don Carlos Buell als Befehlshaber der Army of the Cumberland abzulösen. Unter der Führung ihres neuen Befehlshabers kämpfte die Cumberland-Armee vom 31. Dezember 1862 bis zum 2. Januar 1863 in der Schlacht am Stones River gegen die Armee von Braxton Bragg aus Tennessee bis zum Stillstand. Rosecrans‘ Sieg war ein dringend benötigter Lichtblick in einem trostlosen Winter für die Sache der Union.
Trotz des starken Drucks von Präsident Lincoln verzichtete Rosecrans in den nächsten sechs Monaten auf einen Vormarsch. Schließlich begann Rosecrans Ende Juni eine gut durchgeführte Offensive, die die Konföderierten zwang, die wichtige Stadt Chattanooga in Tennessee aufzugeben und sich nach Georgia zurückzuziehen. Braggs Armee blieb jedoch unversehrt, da Rosecrans sich darauf konzentrierte, Territorium zu erobern, anstatt die feindlichen Truppen zu vernichten. Am 19. und 20. September schlug Bragg in der Nähe des Chickamauga Creek zurück. In einer der wenigen Schlachten, in denen die Union zahlenmäßig unterlegen war, versetzte die konföderierte Armee von Tennessee der Armee von Cumberland einen vernichtenden Schlag und schickte Rosecrans in die Flucht zurück nach Chattanooga, wo die Bundestruppen schnell belagert wurden.
Nach dem Desaster von Chickamauga entschloss sich Grant, der kurz zuvor zum Oberbefehlshaber der Unionstruppen im Westen befördert worden war, Rosecrans von seinem Kommando zu entbinden und ihn durch Generalmajor George Thomas zu ersetzen. Auf seinem Weg nach Chattanooga, um die Lage zu beurteilen, traf Grant auf Rosecrans, der auf dem Rückweg nach Norden war. Grant schrieb später: „Wir hatten ein kurzes Gespräch, in dem er die Lage in Chattanooga sehr klar beschrieb und einige ausgezeichnete Vorschläge machte, was zu tun sei. Ich wundere mich nur, dass er sie nicht ausgeführt hat.“ Rosecrans seinerseits blieb Grant gegenüber für den Rest seines Lebens verbittert und gab ihm die Schuld für seinen Sündenfall. An seinen Freund James Garfield schrieb er: „Ich betrachte meine gegenwärtige Situation als einen Frevel an der Gerechtigkeit, der in diesem oder irgendeinem anderen Krieg kaum Parallelen aufweist. Aber ich glaube fest an den endgültigen Untergang der Ungerechtigkeit.“
Obwohl er 1864 die Unionstruppen in Missouri befehligte, spielte Rosecrans für den Rest des Krieges keine bedeutende Rolle mehr in den Operationen der Union. Im Jahr 1867 trat er von seinem Posten in der Armee zurück. Ein Jahr später wurde er von Präsident Andrew Johnson zum Minister der Vereinigten Staaten in Mexiko ernannt und übte dieses Amt ein Jahr lang aus.
Rosecrans verbrachte einen Großteil seines Nachkriegslebens in Kalifornien. Im Jahr 1880 wurde er als Demokrat in den Kongress gewählt. Er vertrat den 1. Bezirk Kaliforniens zwei Wahlperioden lang, von 1881 bis 1885. Während seiner Zeit im Repräsentantenhaus widersetzte sich Rosecrans einer Gesetzesvorlage, die seinem alten Rivalen Ulysses S. Grant, der zu dieser Zeit fast mittellos war und an Kehlkopfkrebs starb, eine Rente gewähren sollte. Das Gesetz wurde gegen Rosecrans‘ Einwände verabschiedet.
Rosecrans starb am 11. März 1898. Er wurde zunächst auf dem Rosedale Cemetery in Los Angeles, Kalifornien, beigesetzt. Im Jahr 1902 wurde sein Leichnam auf den Arlington National Cemetery umgebettet.