Deficiencia de Alfa1-Antitripsina

Hay muchas enfermedades metabólicas heredadas que pueden tener un impacto patológico en el hígado. En muchos casos, el componente hepático de estas enfermedades es sólo un epifenómeno de un trastorno sistémico más generalizado. Ejemplos de estos epifenómenos son las enfermedades de almacenamiento de glucógeno y lípidos, en las que la hepatomegalia es una manifestación del defecto metabólico subyacente, aunque el hígado no sea necesariamente el principal órgano afectado. Sin embargo, hay tres enfermedades determinadas genéticamente en las que el hígado puede ser el principal órgano diana, con manifestaciones de enfermedad aguda, subaguda o crónica que pueden hacerse evidentes en los primeros o últimos años de vida. Se trata de la hemocromatosis hereditaria (HH), un importante trastorno de sobrecarga de hierro, la enfermedad de Wilson, un trastorno genético de sobrecarga de cobre, y la deficiencia de alfa-1-antitripsina (α1-AT), un trastorno en el que el procesamiento normal de una proteína producida por el hígado se ve alterado dentro de la célula hepática.

En algunos casos, el conocimiento de estas afecciones se produce por la sospecha basada en un síndrome clínico específico. En otros casos, estas afecciones deben excluirse ante anomalías inespecíficas de la enfermedad hepática, como niveles elevados de enzimas hepáticas, hepatomegalia o hipertensión portal no diagnosticada previamente. En el caso de la hemocromatosis, el enfoque del diagnóstico precoz ha dado un paso más, con la conciencia de que los marcadores de sobrecarga de hierro pueden estar presentes en el suero mucho antes de que se haya desarrollado la enfermedad hepática. Estos capítulos se centrarán en la discusión de estas tres afecciones.

Ciertos conceptos clave (Recuadro 1) son comunes a las tres afecciones y deben destacarse desde el principio. En primer lugar, aunque el reconocimiento de la enfermedad hepática hereditaria es a menudo el proceso de exclusión de causas más comunes (por ejemplo, virus, alcohol, autoinmunidad), es importante destacar que el conocimiento de las características clínicas de estas enfermedades metabólicas del hígado debe promover una evaluación diagnóstica proactiva. En segundo lugar, las enfermedades metabólicas hepáticas heredadas pueden manifestarse en la infancia o retrasarse hasta la vida adulta y, en algunos casos, pueden remitir tras la infancia o la adolescencia, para reaparecer más adelante. En tercer lugar, con la llegada de las pruebas de diagnóstico molecular, la evaluación fenotípica de estas enfermedades puede complementarse ahora en ciertos casos con la evaluación genotípica. En cuarto lugar, con la disponibilidad de tratamientos eficaces, se ha producido un impacto dramático en el pronóstico de las enfermedades metabólicas del hígado tanto en la infancia como en la vida adulta, enfatizando aún más la importancia del diagnóstico temprano. Por último, en varias afecciones (p. ej, α1-AT, enfermedad de Wilson), el trasplante de hígado corrige la anomalía bioquímica primaria en el hígado y cura eficazmente la enfermedad.

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Definición

La deficiencia de alfa1-antitripsina (α1-AT) es un trastorno hereditario común asociado a la retención de la proteína α1-AT producida por el hígado y a los bajos niveles de α1-AT en el suero. En la forma más grave de la deficiencia de α1-AT, las características clínicas consisten en enfisema de aparición temprana, hepatitis neonatal, hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Sin embargo, la expresión fenotípica a lo largo de la vida es muy variable. El gen de la α1-AT está localizado en el cromosoma 14, y las mutaciones en el locus del inhibidor de la proteasa (PI) conducen a una única sustitución de aminoácidos (ácido glutámico por lisina 342) que impide la secreción del producto génico mutante, lo que conduce a la retención de α1-AT en el hepatocito y a bajos niveles de α1-AT en el suero. Dado que el fenotipo se expresa por herencia autosómica codominante, cada alelo es responsable del 50% del nivel de α1-AT circulante. Se han descrito aproximadamente 100 variantes alélicas, de las cuales sólo algunas están asociadas a la enfermedad hepática. El alelo Z es la mutación asociada a la máxima deficiencia de α1-AT.

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Epidemiología

La frecuencia de este alelo patógeno PI Z en la población estadounidense de ascendencia europea se sitúa entre el 0,01 y el 0,02, y el estado de deficiencia homocigota afecta a 1 de cada 2000 a 7000 personas de la población. La mayor deficiencia se produce en los fenotipos PI ZZ, con enfoques epidemiológicos indirectos y métodos de cribado más directos basados en la población que estiman que unas 60.000 personas en Estados Unidos son homocigotas para este fenotipo. En los países escandinavos, la frecuencia del alelo Z es considerablemente mayor, resultando en una PI ZZ por cada 1600 nacidos vivos. El alelo PI Z se limita predominantemente a los blancos y se encuentra raramente en afroamericanos o asiáticos. Hay muchas otras combinaciones alélicas que pueden tener relevancia clínica, incluido el estado heterocigoto MZ y otras combinaciones, como PI SZ, que también se asocian con la deficiencia de α1-AT en el suero.

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Patofisiología

El α1-AT es el IP de serina predominante en la sangre, y representa el pico alfa1 en la electroforesis de proteínas séricas. El α1-AT funciona mediante la inhibición de las proteinasas tisulares que incluyen enzimas como la elastasa de neutrófilos, la catepsina G y varias otras proteinasas. Se trata de una proteína de peso molecular relativamente bajo, compuesta por 394 aminoácidos y varias cadenas laterales de carbohidratos. La α1-AT es también una proteína de fase aguda, y su síntesis puede aumentar significativamente en respuesta a una lesión o inflamación.

A pesar de su nombre, la α1-AT reacciona mucho más fácilmente con la elastasa de neutrófilos que con la tripsina, en una interacción mutuamente suicida que normalmente mantiene una pantalla protectora adecuada contra la carga elastolítica de la elastasa de neutrófilos. La deficiencia de α1-AT desplaza este equilibrio a favor de la descomposición elastolítica, que se manifiesta más comúnmente como enfisema.

La síntesis de α1-AT se produce dentro del retículo endoplásmico del hepatocito y experimenta múltiples plegamientos complejos e inserciones de cadenas laterales de carbohidratos. Las mutaciones genéticas responsables de la deficiencia de α1-AT pueden interferir con la síntesis, la exportación desde la célula y la capacidad de funcionar como inhibidor de proteinasas.

La variante Z es el resultado de una única mutación puntual que conduce a la sustitución del ácido glutámico por lisina en la posición 342. El polipéptido variante resultante es relativamente inestable y se polimeriza dentro del retículo endoplásmico, dando lugar a los glóbulos positivos al ácido periódico-Schiff (PAS) que pueden verse en la microscopía óptica. Sólo las variantes de la α1-AT que conducen a este tipo de polimerización se asocian con un defecto de ganancia de función que conduce a daños en las células hepáticas. La rara variante «nula» no se caracteriza por la acumulación de α1-AT dentro del hepatocito y no se asocia con daño hepático.

En cambio, la polimerización de la antitripsina mutada impide su secreción desde el hepatocito, de modo que sólo alrededor del 15% de la antitripsina PI ZZ se secreta en el plasma. Tanto la polimerización como la rara variante nula dan lugar a un defecto de pérdida de función, que aumenta el riesgo de desarrollar enfisema.

Se han descrito aproximadamente 100 variantes alélicas en el locus del gen α1-AT, lo que da lugar a una compleja clasificación genética basada en las características fenotípicas de la proteína α1-AT circulante. La variante más común, PI M, está presente en aproximadamente el 95% de la población blanca estadounidense y se considera la variante normal asociada a niveles séricos normales de α1-AT funcional. Sólo unos 15 alelos (que abarcan los alelos deficientes, disfuncionales y nulos) se asocian con enfermedades hepáticas, pulmonares o diátesis hemorrágica. Los alelos deficitarios, como PI Z y PI S, pueden dar lugar a niveles reducidos de α1-AT circulante pero con proteínas de funcionamiento completamente normal. Por lo tanto, el fenotipo MM se designa como el que manifiesta una concentración del 100% de α1-AT circulante. La combinación heterocigótica MZ produce el 50%, SZ el 37,5% y ZZ el 15% de este valor normal de MM. Aproximadamente el 95% de todos los estados de deficiencia de α1-AT que dan lugar a manifestaciones clínicas están formados por homocigotos PI ZZ. Ciertos alelos, como el alelo S, ya sea en estado homocigoto o asociado con el alelo M, no parecen estar asociados con las moléculas anormalmente polimerizadas dentro del retículo endoplásmico y no han sido incriminados en el desarrollo de enfermedades hepáticas o pulmonares a menos que se combinen con el alelo Z. Los productos de estos diversos alelos tienen características distintivas en el enfoque isoeléctrico, que proporciona un medio para la identificación específica de los tipos de IP (véase más adelante, Diagnóstico).

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Signos y síntomas

La asociación de la deficiencia de α1-AT y la enfermedad hepática en niños fue descrita por primera vez en 1969 por Harvey Sharp en la Universidad de Minnesota. Muchos estudios clínicos posteriores han observado que la aparición de la enfermedad hepática en la deficiencia de α1-AT es bimodal, afectando a los niños en la vida neonatal o en la primera infancia y, con menor frecuencia, a los adultos en la edad media tardía. En estos dos grupos, la forma homocigota de la deficiencia de α1-AT es el predeterminante genético subyacente (Tabla 1).

Niños con deficiencia de PI ZZ de alfa1-antitripsina

Mucha de la información sobre la presentación clínica de la deficiencia de α1-AT en esta población procede de la experiencia en Escandinavia. Dos tercios de los recién nacidos con deficiencia de α1-AT presentan niveles anormales de enzimas hepáticas, y aproximadamente el 10% desarrolla colestasis persistente durante el primer año de vida. Muchos de estos bebés parecen sufrir una remisión espontánea, y sólo un 3% de los neonatos diagnosticados originalmente evolucionan hacia la fibrosis o la cirrosis durante la infancia y la adolescencia. No obstante, una cuidadosa vigilancia ha revelado que muchos de ellos tienen niveles de enzimas hepáticas persistentemente anormales.

Los recién nacidos con la forma más expresada de la enfermedad muestran evidencia de hepatitis neonatal aguda, con una hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada. Esta ictericia puede persistir hasta 1 año, con evidencia asociada de crecimiento defectuoso y la consecuencia de la malabsorción de vitaminas liposolubles. Los signos físicos incluyen hepatomegalia, esplenomegalia y posibles signos de coagulopatía.

Adultos con deficiencia de PI ZZ de Alfa1-Antitripsina

La mayoría de los adultos con deficiencia de PI ZZ α1-AT se identifican por sus síntomas pulmonares y muestran signos y síntomas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, desarrollándose enfisema en aproximadamente el 80% al 100% de los individuos con ese fenotipo. Esta afección se agrava con frecuencia al fumar cigarrillos. El enfisema asociado a la deficiencia de α1-AT tiene características distintivas, como la aparición temprana (en la cuarta o quinta década de vida), la afectación predominante de las bases pulmonares y la patología panacinar. Por el contrario, los individuos con enfisema con α1-AT son de mayor edad, con enfisema predominantemente apical y centrilobular.

La prevalencia de la enfermedad hepática asociada ha sido probablemente subestimada, pero entre el 10% y el 40% de estos adultos pueden tener evidencia de cirrosis. El riesgo de cirrosis es mayor a medida que avanza la edad, especialmente en los hombres. En estos casos, un hombre mayor de 50 años con evidencia de cirrosis, hipertensión portal o carcinoma hepatocelular sin causa predisponente subyacente debería hacer sospechar de un defecto metabólico subyacente como la hemocromatosis o la deficiencia de α1-AT. Las características de la enfermedad hepática parecen ser rápidamente progresivas cuando se diagnostica en esta fase, con una alta probabilidad de muerte en los 4 años siguientes a la identificación de la enfermedad hepática.

Deficiencia de Alfa1-Antitripsina heterocigota

Varios estudios han afirmado el papel de un único alelo mutante en el desarrollo de la llamada enfermedad hepática criptogénica en adultos. Dado que muchos de estos estados heterocigotos se asocian a una deficiencia intermedia de α1-AT, será necesario realizar estudios prospectivos para evaluar las consecuencias fisiopatológicas del estado heterocigoto. En el ámbito pediátrico, no hay indicios de consecuencias significativas a largo plazo de la α1-AT heterocigota. En los adultos, sin embargo, se ha sugerido que la presencia de un único alelo Z puede aumentar la susceptibilidad o actuar de forma sinérgica con otros factores de riesgo de enfermedad hepática. Estas condiciones asociadas incluyen la hepatitis viral crónica, la enfermedad hepática alcohólica y la esteatohepatitis no alcohólica. Muchas de estas condiciones sinérgicas pueden estar asociadas a una respuesta inflamatoria, lo que conduce a más defectos en la polimerización y degradación de la α1-AT dentro del hepatocito.

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Diagnóstico

La deficiencia de α1-AT es un ejemplo de trastorno metabólico hereditario en el que la definición del fenotipo también define el genotipo (Cuadro 2). La determinación del nivel sérico de α1-AT mediante inmunoprecipitación cuantitativa es una prueba insuficiente para el diagnóstico de la deficiencia de α1-AT. Esto se debe a que los niveles séricos pueden ser falsamente elevados como resultado de la respuesta de fase aguda particularmente robusta de esta proteína. Por lo tanto, la determinación del nivel cuantitativo de α1-AT debe combinarse con el análisis fenotípico. Esto define el fenotipo de las variantes de las proteínas PI en el suero y se realiza mediante enfoque isoeléctrico. Los pacientes con la forma más grave de deficiencia tienen una variante alélica que migra a un punto isoeléctrico más alto y pueden definirse como fenotipos PI ZZ, y por tanto, por inferencia, como genotipos PI ZZ. La interpretación de los patrones electroforéticos en el enfoque isoeléctrico determinará los estados homocigóticos o heterocigóticos, y definirá los alelos mutantes específicos en función de su posición relativa entre el ánodo y el cátodo. Por último, las herramientas genéticas moleculares para definir el defecto en la secuencia de codificación de nucleótidos para cada uno de los alelos defectuosos se han desarrollado para estudios de población, pero actualmente no están disponibles de forma rutinaria en los laboratorios de diagnóstico.

Las consideraciones epidemiológicas han establecido una cantidad umbral de α1-AT necesaria para proteger el pulmón del enfisema. Este nivel umbral de protección es de 80 mg/dL por difusión radial, y de 11 μM cuando se refiere a la actividad funcional de la elastasa (valores normales, 150 a 350 mg/dL o 20-53 μM, respectivamente). En los individuos PI ZZ, los niveles séricos de α1-AT se agrupan en torno a un valor medio de aproximadamente 6 μM.

La Sociedad Torácica Americana y la Sociedad Respiratoria Europea han proporcionado directrices que recomiendan realizar pruebas para detectar la deficiencia de α1-AT en los siguientes casos: (1) enfisema de aparición temprana (menor de 45 años); (2) enfisema en ausencia de un factor de riesgo reconocido; (3) enfisema con hiperlucencia basilar prominente; (4) enfermedad hepática inexplicable; (5) paniculitis necrotizante; (6) vasculitis antiproteinasa 3 positiva (vasculitis C-ANCA positiva); (7) antecedentes familiares de cualquiera de los siguientes: enfisema, bronquiectasias, enfermedad hepática o paniculitis; o (7) bronquiectasias sin causa evidente.

En pacientes con manifestaciones de enfermedad hepática, la biopsia hepática para microscopía de luz e histoquímica y posible microscopía electrónica es valiosa para la estadificación de la enfermedad hepática y para la identificación de los glóbulos resistentes a la diastasa PAS dentro de los hepatocitos. En los neonatos, los glóbulos pueden ser indistintos y estar mal desarrollados, pero aumentan con la edad. En los pacientes adultos, en particular, pueden estar asociados a una inflamación portal y periportal. La confirmación de la naturaleza de los glóbulos puede realizarse mediante técnicas inmunohistoquímicas, utilizando inmunoperoxidasa acoplada al anticuerpo α1-AT. Por último, la localización de estos glóbulos dentro del retículo endoplásmico puede confirmarse mediante microscopía electrónica.

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Tratamiento

En la enfermedad hepática avanzada y descompensada, el único enfoque disponible es el trasplante ortotópico de hígado (TOL). Este es el trastorno hereditario más común que conduce al trasplante de hígado en niños. Al igual que en la enfermedad de Wilson, el resultado del TLO es extremadamente bueno, y la sustitución del hígado proporciona al receptor el fenotipo de α1-AT del donante.

Los nuevos enfoques que pueden tener un impacto en la secreción de α1-AT del hepatocito pueden resultar útiles, pero están en la fase experimental de desarrollo. Por último, aunque la consideración de la terapia génica puede proporcionar en última instancia el enfoque más esperanzador para la deficiencia de α1-AT, esto tendrá que lograrse con la eliminación del gen mutante aberrante, lo que supondrá un reto considerable.

Debido a que la deficiencia de α1-AT se asocia con una expresión fenotípica variable, es razonable aconsejar a los pacientes con respecto a todas las demás fuentes posibles de lesión hepática, como el abuso del alcohol. Se ha adoptado un enfoque similar para las personas con lesiones pulmonares, aconsejando a los pacientes sobre los efectos nocivos del tabaquismo.

La terapia de aumento se refiere a la infusión exógena de α1-AT de plasma humano purificado. Puede administrarse de forma semanal, quincenal o mensual. Aunque se ha convertido en el pilar de la terapia específica en la deficiencia de α1-AT con enfisema, la técnica no ofrece una ayuda significativa para mejorar la lesión hepática. Los estudios han sugerido que el aumento puede reducir el número de infecciones pulmonares, ralentizar la tasa de deterioro de la función pulmonar, reducir la mortalidad y reducir la tasa de pérdida de tejido pulmonar determinada por la tomografía computarizada (TC).

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Resultados

Los resultados del tratamiento, a excepción del trasplante de hígado, presentan conflictos de objetivos cuando están dirigidos a prevenir tanto las enfermedades hepáticas como las pulmonares. Esto se debe a que los beneficios de cualquier enfoque que aumente los niveles séricos de α1-AT para proteger los pulmones no siempre ofrecen una protección similar para el hígado. Sólo el trasplante de hígado ofrece una cura eficaz para la enfermedad al corregir el fenotipo del receptor y normalizar los niveles circulantes de α1-AT.

Resumen

• La deficiencia de alfa1-antitripsina (α1-AT) es un trastorno hepático hereditario causado por la secreción desordenada de α1-AT por el hepatocito, con características fenotípicas variables.
• Las formas más graves se caracterizan por hepatitis neonatal, hepatitis crónica, cirrosis, cáncer hepatocelular y enfisema de inicio temprano.
• Se han descrito aproximadamente 100 variantes alélicas del gen α1-AT. La variante Z es la que se asocia con las características fenotípicas más graves.
• El diagnóstico se confirma mediante el análisis fenotípico de las formas variantes de α1-AT en el suero y, cuando hay manifestaciones de enfermedad hepática, mediante una biopsia hepática, con evaluaciones inmunohistoquímicas y ultraestructurales.
• El tratamiento consiste en el trasplante de hígado para la enfermedad hepática descompensada, y en la terapia de aumento para el alivio y la prevención del enfisema sintomático.
• El trasplante de hígado cura el defecto metabólico en la deficiencia de α1-AT.

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Lecturas recomendadas

1. Declaración de la Sociedad Torácica Americana/Sociedad Respiratoria Europea: Estándares para el diagnóstico y manejo de individuos con deficiencia de alfa-1 antitripsina. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818-900.
2. Berg NO, Eriksson S: Liver disease in adults with alpha-1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med 1972;287:1264-1267.
3. Carrell RW, Lomas DA: Deficiencia de alfa-1-antitripsina: un modelo para las enfermedades conformacionales. N Engl J Med 2002;346:45-53.
4. Fischer HP, Ortiz-Pallardo ME, Ko Y, et al: Chronic liver disease in heterozygous alpha 1-antitrypsin deficiency PiZ. J Hepatol 2000;33:883-892.
5. Perlmutter DH: The cellular basis for liver injury in alpha 1-antitrypsin deficiency. Hepatology 1991;13:172-185.
6. Perlmutter DH: Clinical manifestations of alpha 1-antitrypsin deficiency. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:27-43.
7. Rosen HR: Enfermedad hepática asociada a la deficiencia de alfa 1 antitripsina. En Rosen HR, Martin P (eds): Metabolic Liver Disease: Clinics in Liver Disease, vol 2. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp 175-185.
8. Sharp HL, Bridges RA, Krivit W, Freier EF: Cirrosis asociada a la deficiencia de alfa-1-antitripsina: Un trastorno hereditario no reconocido previamente. J Lab Clin Med 1969;73:934-939.
9. Stoller JK, Aboussouan LS: Alpha1-antitrypsin deficiency. Lancet. 2005;365:2225-2236.

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