Agentes para regular el NO
El retraso en la cicatrización de heridas que se atribuye en gran medida a la baja biodisponibilidad del NO podría beneficiarse de posibles tratamientos que incluyan donantes de NO y terapia génica de la NOS (Luo y Chen, 2005). Por ejemplo, la disfunción de los vasos linfáticos es un problema de los pacientes que padecen diabetes, obesidad y niveles elevados de colesterol y está causada por una baja biodisponibilidad de NO (Scallan et al., 2015). La baja disponibilidad de NO bioactivo podría deberse a una producción deficiente de NO o a un aumento de la inactivación del NO por especies reactivas del oxígeno (Carpenter y Schoenfisch, 2012). Además, las terapias de NO podrían ayudar a las complicaciones de la curación de heridas que surgen con la dermatitis atópica y la enfermedad vascular periférica (Martinez et al., 2009). Una deficiencia de NO puede ser causada por un endotelio lesionado o que no funciona correctamente. Este es el caso de algunos problemas cardiovasculares, como la aterosclerosis, la insuficiencia cardíaca, la hipertensión, los trastornos trombóticos arteriales, la enfermedad coronaria y los accidentes cerebrovasculares (Carpenter y Schoenfisch, 2012).
Hay varias estrategias terapéuticas a tener en cuenta cuando se intenta controlar los niveles de NO. Dependiendo del alimento, aumentar o disminuir los niveles de NO sería beneficioso. Como comentan Garrya y otros, complementar la eNOS mientras se inhibe la iNOS es una posible vía de tratamiento para controlar la liberación de NO de la mejor manera posible para proteger y prevenir las lesiones craneales (Garrya y otros, 2015). Existen varias estrategias para disminuir el NO, si la situación lo amerita, incluyendo inhibidores selectivos y no selectivos de la NOS. Algunos inhibidores no selectivos actúan compitiendo con la arginina por el sitio activo de la enzima, entre ellos se encuentran la NG-nitro-l-arginina (l-NNA), la NG-monometil-l-arginina (l-NMMA) y el NG-nitro-l-arginina éster metílico (l-NAME) (Willmota y Batha, 2003).
Otro caso complejo para modular el NO es el de los tumores de cáncer. Con grandes concentraciones, en la región micromolar, el NO contribuye a las especies reactivas de nitrógeno. Esto, junto con las especies reactivas de oxígeno, causa estragos en el interior de la célula, incluyendo el deterioro de las funciones celulares y provocando la desaminación de pares de bases del ADN, lo que ha demostrado ser beneficioso para la progresión y la supervivencia del tumor (Carpenter y Schoenfisch, 2012). Además, se han encontrado niveles elevados de actividad de la NOS en las células cancerosas, donde la sobreexpresión de NO ha conducido a malos resultados clínicos (Carpenter y Schoenfisch, 2012). Por otro lado, las concentraciones bajas, en la región picomolar, promueven la angiogénesis y son antiapoptóticas, lo que también ayuda al crecimiento del tumor y al suministro de nutrientes (Carpenter y Schoenfisch, 2012). Existen dos opciones a la hora de buscar terapias para el cáncer basadas en el NO. Una de ellas es aumentar las concentraciones de NO en el lugar del tumor para iniciar la apoptosis, o necrosis, de las células cancerosas (Carpenter y Schoenfisch, 2012). Algunos donantes de NO han mostrado beneficios antitumorales, como el NONOato de dietilentriamina (Fig. 3.2C), el GTN, el nitroprusiato de sodio, los derivados basados en el furoxán y la aspirina liberadora de NO (Carpenter y Schoenfisch, 2012). La otra es utilizar inhibidores de la NOS mediante una administración sistemática a largo plazo en el tumor que provoque una disminución del crecimiento tumoral (Carpenter y Schoenfisch, 2012). Este proceso tiene que ser continuado hasta que el tumor sea erradicado, si no, los efectos secundarios de la hipertensión y el rebrote del tumor son las posibilidades (Carpenter y Schoenfisch, 2012). Como tratamiento contra el cáncer, el NO tiene la ventaja de disminuir la toxicidad hacia las células sanas en las concentraciones tóxicas para las células cancerosas (Carpenter y Schoenfisch, 2012).
Figura 3.2. Las estructuras generales de varios donantes de óxido nítrico, incluyendo (A) los S-nitrosotioles, (B) los compuestos nitrosos inorgánicos y (C) los diazeniodiolatos (NONOatos). Las estructuras específicas de (D) nitroglicerina, (E) NCX-4016, una nitroaspirina, y (F) SIN-1, una sindonimina. (G) El esquema de reacción de la disociación catalizada por ácido de un NONOato para formar dos moléculas de óxido nítrico (Packer y Cadenas, 2005).
Cuando se busca aumentar la producción de NO, hay varios factores limitantes que contribuyen a la producción de NO. Algunos factores limitantes naturales para la eficacia del NO incluyen la disponibilidad de la NO sintasa, ya que la respuesta de la iNOS se retrasa varias horas después del inicio. Mientras que los otros factores incluyen la disponibilidad de arginina, que se utiliza en otros procesos y es el sustrato de la NOS, y la estabilidad del NO. Con una vida media corta y una alta reactividad, el NO puede degradarse o agotarse al reaccionar con el anión superóxido antes de llegar a sus lugares de destino.
El uso de la inhalación de NO es especialmente útil para los problemas cardíacos. Al variar la concentración y las presiones parciales de NO y oxígeno, los planes de tratamiento deseados tienen la posibilidad de ser altamente específicos y controlados (Bhatraju et al., 2015). Otra opción es aumentar la regulación de las enzimas NOS, lo que puede hacerse con estatinas (Willmota y Batha, 2003). Se cree que las estatinas, ya utilizadas en las enfermedades vasculares, aumentan la expresión de la NOS del endotelio (eNOS) por mecanismos postranscripcionales (Willmota y Batha, 2003). Para tratar las disfunciones circulatorias, la inhalación de NO no es la mejor vía, ya que el NO es rápidamente eliminado por la hemoglobina, lo que dificulta mantener los niveles constantes (Carpenter y Schoenfisch, 2012). Las mejores terapias implican donantes de NO que proporcionan una liberación prolongada de NO para maximizar y prolongar los niveles terapéuticos de NO.
Cuando se trata de desnutrición o falta de arginina y su papel como sustrato de la NOS, aumentar los niveles de arginina a través de la dieta o en el lugar de una herida sería beneficioso. Algunos ensayos clínicos mostraron un aumento de la función endotelial en pacientes con enfermedades cardíacas y colesterol alto, con la ayuda de l-arginina oral o intravenosa (Willmota y Batha, 2003). Mientras que otros estudios demostraron los beneficios de las propiedades antiplaquetarias del NO a través de la l-arginina oral o intravenosa (Willmota y Batha, 2003).
El NO desempeña un papel en la cicatrización de las heridas y, como tal, puede considerarse como un medio de ayuda para la optimización del proceso. La cascada de cicatrización de heridas comienza inmediatamente después de la lesión y pasa por los pasos de coagulación sanguínea, inflamación, proliferación celular, contracción de la lesión y remodelación hasta que la herida está completamente curada, y el NO desempeña un papel a través de algunos procesos de cicatrización de heridas, así como a lo largo de los procesos cotidianos de homeostasis tisular (Carpenter y Schoenfisch, 2012). El suministro de NO en el lugar de la lesión favorece las funciones que desempeña el NO, entre ellas la ayuda a la angiogénesis, el aumento de la deposición de colágeno y la proliferación celular. Con niveles elevados de NO, que reflejan la actividad de la iNOS, el NO puede ser antibacteriano en una herida, al tiempo que ayuda a satisfacer las necesidades celulares inmediatas directamente después de la lesión. En particular, los apósitos para heridas, que tradicionalmente han sido apósitos pasivos destinados a proteger la herida de los elementos externos, se han hecho más activos en los últimos años, desempeñando un papel en la curación de la herida (Carpenter y Schoenfisch, 2012). Utilizando polímeros que liberan NO y otros donantes, un apósito para heridas puede hacer precisamente eso. Por ejemplo, un hidrogel que libera NO puede mantener un entorno húmedo a la vez que permanece permeable al oxígeno, y la herida recibe el beneficio del NO suplementario. Algunos resultados interesantes de un estudio en el que se utilizaron ratas diabéticas, simulando las úlceras del pie que sufren los diabéticos humanos, descubrieron que un hidrogel que libera NO mejoraba el grosor del tejido de granulación y cicatrización de la herida curada, con el único inconveniente de un mayor tiempo de cierre de la herida (Carpenter y Schoenfisch, 2012).
Con la corta vida media y la alta reactividad del NO, la alternativa inteligente es utilizar un donante de NO de bajo peso molecular para proporcionar una liberación controlada de NO en zonas localizadas. Algunos nitratos orgánicos ya se utilizan ampliamente para fines médicos. Por ejemplo, el mononitrato de isosorbida y el trinitrato de glicerilo se utilizan para tratar la angina de pecho, las fisuras anales, la insuficiencia cardíaca y la hipertensión pulmonar (Carpenter y Schoenfisch, 2012). Sin embargo, con estos tratamientos, los pacientes corren el riesgo de crear una tolerancia y una posible hipotensión, así como un dolor de cabeza como posible efecto secundario (Carpenter y Schoenfisch, 2012). Algunos problemas con estos donantes de bajo peso molecular pueden ser que no liberen NO, o que se inactiven, antes de llegar a su sitio objetivo, que no liberen NO de forma sostenida, y una posible toxicidad. Para ayudar a equilibrar estos contras, se pueden utilizar macromoléculas de mayor peso molecular para proporcionar una entrega más prolongada y continua de NO a los sitios objetivo, para un nivel terapéutico de NO (Carpenter y Schoenfisch, 2012). Esto incluye portadores de fármacos como micelas, dendrímeros, polímeros y nanotransportadores.