4.1. Los inhibidores de PI3K
Los inhibidores de PI3K pueden dividirse en inhibidores específicos de isoforma o inhibidores pan-PI3K. Los inhibidores pan-PI3K se dirigen a todas las PI3K de clase IA en las células tumorales, mientras que los inhibidores específicos de isoforma se desarrollaron para disminuir la toxicidad y podrían ser particularmente eficaces en cánceres con mutaciones en PIK3CA, por ejemplo.
La primera generación de inhibidores de PI3K incluye la wortmannina, un metabolito fúngico aislado de Penicillium wortimanninth que inhibe irreversiblemente la p110 al reaccionar covalentemente con el sitio catalítico , y el LY294002, un inhibidor sintético, competitivo y reversible del sitio de unión al ATP de PI3K . Ambos agentes consiguen importantes efectos antiproliferativos y proapoptóticos en estudios preclínicos in vitro e in vivo. Sin embargo, las propiedades farmacocinéticas desfavorables, la insolubilidad en agua, los altos niveles de toxicidad y la falta de selectividad para las isoformas oncogénicas de la PI3K de clase I limitan su uso en los ensayos clínicos . A pesar de estas características limitantes para su uso clínico, la wortmannina y el LY294002 han servido como una importante herramienta de investigación para dilucidar diversos procesos de transducción de señales que implican a la vía PI3K y han dado lugar a una nueva generación de inhibidores de PI3K (Tabla 2).
Actualmente, se están desarrollando conjugados de wortmannina solubles en agua para superar este problema. El PX-866 es un análogo semisintético de la wortmannina con una propiedad inhibidora potente e irreversible de la PI3K de clase I contra las enzimas p110-α, p110-δ y p110-γ en ensayos bioquímicos. En estudios preclínicos, el compuesto, solo o en combinación con quimioterapia (cisplatino), radioterapia y fármacos dirigidos contra el cáncer (gefitinib), mostró actividad antitumoral in vivo contra numerosos modelos de xenoinjertos de ratón de cánceres humanos . Además, un estudio de fase I en ochenta y cuatro pacientes con tumores sólidos avanzados demostró que el PX-866 es bien tolerado. Los efectos adversos más frecuentes relacionados con el fármaco fueron los trastornos gastrointestinales, siendo la diarrea el más común. PX-866 se está probando actualmente en un estudio de fase I/II combinado con cetuximab (NCT01252628) en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN) y en el carcinoma colorrectal metastásico. Además, están en curso otros dos estudios de fase I/II con PX866: con docetaxel (NCT01204099) en cáncer de pulmón no microcítico y SCCHN y en combinación con vemurafenib en pacientes con melanoma avanzado (NCT01616199).
Buparlisib (NVP-BKM120) es un inhibidor oral altamente específico de PI3K panclase I con propiedad inhibitoria contra las enzimas p110-α, p110-β, p110-δ y p110-γ . El compuesto también es activo contra las mutaciones somáticas activadoras de p110α, pero no inhibe significativamente las quinasas PI3K de clase III y clase IV relacionadas. En estudios preclínicos sobre el cáncer, el buparlisib ha mostrado una actividad antiproliferativa y proapoptótica contra un panel de 353 líneas celulares que presentan diferentes anomalías genéticas que promueven la activación de la vía PI3K . Los estudios in vivo también han demostrado que buparlisib inhibe potentemente el crecimiento de modelos de xenoinjertos humanos y se comporta de forma sinérgica cuando se combina con agentes citotóxicos como temozolomida, agente alquilante, y docetaxel, fármaco antimitótico, o con agentes dirigidos como inhibidores de HER2 y de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK) .
Un estudio de fase I de escalada de dosis en treinta y cinco pacientes con tumores sólidos en fase avanzada mostró que buparlisib es un fármaco seguro y bien tolerado con propiedades farmacocinéticas favorables. Los principales acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron erupción cutánea, hiperglucemia, diarrea, anorexia, alteración del estado de ánimo, náuseas, fatiga, prurito y mucositis. Es importante destacar que la hiperglucemia fue más común a dosis más altas y representa un efecto de clase de la inhibición de la señalización de PI3K, comúnmente observado con otros inhibidores de la vía PI3K/AKT/mTOR . Posteriormente, se llevó a cabo un estudio de fase I de escalada de dosis y expansión de buparlisib en ochenta y tres pacientes con tumores sólidos avanzados que demostró que buparlisib era bien tolerado hasta 100 mg/día y mostraba una actividad preliminar en pacientes con cánceres avanzados . Esto condujo posteriormente al inicio de varios ensayos clínicos en múltiples tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de próstata, el cáncer de mama, el cáncer de colon y el glioblastoma multiforme (GBM).
BASALT-1, un ensayo de fase II en curso (NCT01297491), está investigando la eficacia de buparlisib como agente único en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico con activación de la vía PI3K. Además, se está evaluando la fase Ib/II en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado de distinto histotipo, probando buparlisib en combinación con otros agentes dirigidos como everolimus (NCT01470209), erlotinib (NCT01487265), inhibidor de MEK (NCT01363232), o en combinación con fármacos quimioterapéuticos estándar, como docetaxel (NCT01911325), gemcitabina y cisplatino (NCT01971489) y carboplatino y paclitaxel (NCT01820325).
En la actualidad, se están llevando a cabo varios ensayos clínicos activos, sin reclutamiento, en todos los subconjuntos biológicos del cáncer de mama, incluyendo combinaciones con terapia endocrina, agentes anti-HER2, inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y quimioterapia con buparlisib. Dos grandes estudios de fase III (BELLE-2 y BELLE-3) (NCT01610284, NCT01633060) están investigando la combinación de buparlisib más fulvestrant en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos/HER2 negativo tras el fracaso del tratamiento con un inhibidor de la aromatasa solo o con un inhibidor de la aromatasa más un inhibidor de mTOR, respectivamente. Otro estudio clínico en curso es BELLE-4, un ensayo de fase II controlado con placebo de buparlisib con paclitaxel en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico HER2-negativo (NCT01572727). Buparlisib también se ha evaluado en un estudio de fase II de paclitaxel más trastuzumab en el cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 (NCT01816594).
Pilaralisib (XL147) es un inhibidor oral de PI3K de clase I (α, β, γ y δ) mediante la inhibición reversible y competitiva con ATP para las enzimas p110-α, -δ, -γ y -β . Los ensayos in vitro revelaron que pilaralisib inhibe la formación de PIP3 en la membrana y la fosforilación de AKT y S6K-1 en múltiples líneas celulares tumorales con diversas alteraciones genéticas en la vía PI3K . Además, en modelos de xenoinjerto de ratón, la administración oral de pilaralisib produce una inhibición significativa del crecimiento tumoral y la combinación con agentes quimioterapéuticos mejoró el efecto inhibidor del crecimiento observado con los agentes individuales . Basándose en esta justificación preclínica, pilaralisib se ha evaluado en ensayos clínicos de fase I/II.
En un ensayo de fase I de escalado de dosis con sesenta y nueve pacientes con tumores sólidos avanzados, pilaralisib fue tolerable a dosis asociadas con la inhibición de la vía PI3K, y los acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el fármaco incluyeron toxicidades dermatológicas, diarrea, náuseas y disminución del apetito . Sin embargo, un estudio de fase I de escalada de dosis de pilaralisib con erlotinib en pacientes con tumores sólidos mostró que la combinación tenía una actividad antitumoral limitada con una inhibición moderada de las vías PI3K, MAPK y EGFR . Además, el estudio de fase I/II de pilaralisib en combinación con trastuzumab o trastuzumab más paclitaxel en el cáncer de mama metastásico HER2-positivo relacionado con que no se observaron respuestas en los pacientes tratados con pilaralisib más trastuzumab mientras que se observó actividad clínica en el brazo de paclitaxel . Se está llevando a cabo una evaluación clínica adicional de este inhibidor de PI3K en estudios de fase I/II (NCT01587040).
Pictilisib (GDC-0941) es otro inhibidor potente, selectivo y biodisponible por vía oral de la PI3K panclase I. En ensayos bioquímicos, pictilisib demuestra selectividad sobre un amplio panel de proteínas quinasas y quinasas de la familia PI3K, incluyendo mTOR y la proteína quinasa dependiente del ADN (DNA-PK) . Curiosamente, pictilisib induce la apoptosis en un subconjunto de líneas celulares tumorales humanas e inhibe de forma potente el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjertos, incluidos aquellos con mutaciones en PI3K, PTEN y K-Ras . También se ha observado una importante actividad antitumoral in vivo cuando se administra por vía oral en combinación con otros fármacos anticancerosos, por ejemplo, el docetaxel y el inhibidor de MEK U0126.
En un estudio de fase I de pictilisib realizado por primera vez en humanos en sesenta pacientes con tumores sólidos avanzados, los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco notificados con mayor frecuencia fueron náuseas, fatiga y erupción cutánea. Cabe destacar que un paciente con un melanoma con mutación V600E de BRAF y otro con un cáncer de ovario refractario al platino con pérdida de PTEN y amplificación de PIK3CA mostraron una respuesta parcial. Pictilisib se está evaluando actualmente en varios ensayos clínicos de fase I/II, principalmente en cáncer de pulmón de células no pequeñas y en cáncer de mama (NCT01918306, NCT01740336, NCT01493843 y NCT00974584).
Una estrategia para lograr una inhibición significativa de la vía clínicamente con un perfil de efectos adversos tolerable es el uso de inhibidores de PI3K específicos para cada isoforma. Como ya se ha mencionado, cada isoforma tiene un papel distinto en los procesos fisiológicos normales y en las enfermedades (Tabla 1). La subunidad catalítica de PI3K p110α es la principal responsable de mediar en la señalización del factor de crecimiento a partir de los receptores de tirosina quinasa y es un impulsor genético frecuente (mutaciones en PIK3CA) en varios tipos de cáncer. Sin embargo, p110α es prescindible para la activación de la vía PI3K en los tumores que carecen de PTEN. Así, estas células dependen en gran medida de p110β para activar la vía . Los ensayos preclínicos mostraron que los inhibidores selectivos de p110β tenían una actividad significativamente mayor en las líneas celulares con PTEN nulo que en las que tenían PTEN intacto, aunque, algunas líneas celulares con PTEN intacto eran sensibles y varias líneas celulares que carecían de PTEN eran resistentes . GSK-2636771 es un inhibidor selectivo de PI3K p110β actualmente en estudios de fase I en sujetos con tumores sólidos avanzados con deficiencia de PTEN (NCT01458067). Además, PI3Kδ se expresa predominantemente en los leucocitos y controla las respuestas inmunitarias . Idelalisib (CAL-101), un inhibidor altamente específico de PI3Kδ, fue el primer inhibidor de PI3K específico de isoforma aprobado para el tratamiento del cáncer .
Alpelisib (NVP-BYL719) es un inhibidor oral que se dirige selectivamente a PI3K p110α equipotente contra el tipo salvaje y las mutaciones somáticas más comunes de p110α . El NVP-BYL719 ha sido el primer inhibidor selectivo de PI3Kα que ha entrado en ensayos clínicos tras las positivas investigaciones preclínicas. Los estudios in vivo han demostrado una actividad antitumoral dependiente de la dosis de NVP-BYL719 en modelos de xenoinjertos de tumores mutantes o amplificados por PIK3CA, como los de ovario, mama y cabeza y cuello. Los resultados preliminares del estudio de fase I realizado en pacientes con tumores sólidos avanzados portadores de alteraciones del gen PIK3CA demostraron que NVP-BYL719 tiene un perfil de seguridad favorable con toxicidades manejables, como hiperglucemia, náuseas, diarrea, disminución del apetito, vómitos y fatiga . Hasta la fecha, hay más de quince ensayos clínicos en curso para evaluar la combinación de NVP-BYL719 con varios agentes, como los fármacos citotóxicos convencionales (paclitaxel, cisplatino e irinotecán) y los fármacos diana (cetuximab, olaparib y trastuzumab) en un subconjunto de cánceres (NCT02051751, NCT01822613, NCT01602315, NCT01623349 y NCT02167854)
Taselisib (GDC-0032) es un inhibidor de la PI3K con mayor afinidad por la PI3Kα mutada con una actividad inhibitoria reducida contra la PI3Kβ . Los estudios preclínicos demuestran que taselisib tiene una mayor actividad contra las líneas celulares de cáncer con la isoforma PI3Kα mutada . En un estudio de fase I en curso, taselisib ha sido bien tolerado, siendo la hiperglucemia y la fatiga las toxicidades que limitan la dosis. Este perfil de selectividad y las excelentes propiedades farmacocinéticas permitieron reducir los estudios clínicos con GDC-0032. Actualmente, hay varios estudios clínicos en curso para evaluar la combinación de taselisib con la terapia endocrina, el trastuzumab y la quimioterapia convencional en el cáncer de mama (NCT02285179, NCT02390427 y NCT01862081). Además, actualmente está en marcha un estudio de fase I de taselisib con el inhibidor de CDK4/6, palbociclib, en tumores sólidos avanzados y cáncer de mama (NCT02389842).
Idelalisib fue aprobado en 2014 en Estados Unidos y la Unión Europea para el tratamiento de tres neoplasias de células B indolentes: leucemia linfocítica crónica en recaída, en combinación con rituximab, linfoma no Hodgkin de células B folicular en recaída y linfoma linfocítico pequeño en recaída (como monoterapia) . En líneas celulares linfoides y muestras de pacientes primarios, idelalisib anula la señalización PI3K/AKT/mTOR y promueve la apoptosis . El primer ensayo de fase I en voluntarios sanos estableció la biodisponibilidad y la seguridad de idelalisib . Otro estudio de fase I en pacientes con linfoma de células del manto recidivante/refractario informó de los efectos adversos más comunes, que incluyen diarrea, náuseas, pirexia, fatiga, erupción cutánea, infección de las vías respiratorias superiores, neumonía y elevaciones de alanina transaminasa o aspartato transaminasa . Hasta la fecha, hay unos veinticinco ensayos clínicos en curso con idelalisib. Un estudio de fase I/II destinado a evaluar el idelalisib en combinación con lenalidomida y rituximab en pacientes con linfoma de células del manto en recaída o refractario (NCT01838434). Además, se está evaluando idelalisib en combinación con rituximab en adultos con linfoma no Hodgkin indolente previamente tratado (NCT01732913).