La proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) es una vía de señalización clave en varios tipos de cáncer. Se han descrito mutaciones en varios componentes de la vía MAPK -concretamente en BRAF- en el melanoma (50-60%), el cáncer colorrectal (10%), el de tiroides (30-50%) y el de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) (3%), así como en la leucemia de células pilosas (100%). BRAF codifica una serina-treonina quinasa que provoca la activación descendente de la señalización MAPK a través de la fosforilación de MEK 1 y 2 y la posterior fosforilación de ERK 1 y 2.
Las mutaciones en BRAF se describieron inicialmente en 2002, siendo V600E la mutación más común. Las mutaciones activadoras de BRAF conducen a la activación constitutiva de BRAF y, por lo tanto, de la cascada de señalización RAF-MEK-ERK, promoviendo la proliferación y la supervivencia de las células e inhibiendo la apoptosis, lo que impulsa el crecimiento del cáncer.
La identificación de las mutaciones de BRAF en varios tipos de tumores, así como la elucidación de su papel como mutaciones impulsoras, ha conducido al desarrollo de varios inhibidores de RAF competitivos con ATP. Vemurafenib y Dabrafenib son los dos agentes más ampliamente evaluados de esta clase.
Además de BRAF, también se han evaluado agentes dirigidos a MEK para la inhibición de la vía MAPK y han mostrado actividad, especialmente en melanoma. Sobre la base de los fundamentos científicos y la eficacia demostrada en los estudios clínicos, algunos de estos agentes están aprobados para el melanoma. Se están llevando a cabo varios estudios para evaluar también su papel en otros tipos de cáncer, especialmente en los de pulmón, tiroides y colorrectal, cada uno de los cuales se analiza con más detalle a continuación.
Inhibidores de BRAF y MEK en el melanoma
Se ha demostrado una elevada actividad constitutiva de la vía MAPK en la mayoría de los melanomas. Hasta la fecha, se ha demostrado que BRAF y MEK son componentes clínicamente relevantes de esta vía, con una eficacia probada de los agentes dirigidos a BRAF y MEK.
Inhibidores de BRAF en el cáncer de pulmón
Se han notificado mutaciones de BRAF en el 3% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPNM), sólo en el subtipo de adenocarcinoma del CPNM. Aunque son poco frecuentes, las mutaciones de BRAF representan un objetivo potencial válido, ya que se dispone de múltiples inhibidores de la cinasa RAF. La mutación BRAF V600E se registra en el 2% de los CPNM.
Inhibidores de BRAF y MEK en el cáncer colorrectal
La mutación BRAF se ha registrado en aproximadamente el 10-15% de los cánceres colorrectales. Los datos también apoyan la presencia de mutaciones BRAF como un factor de mal pronóstico, así como un biomarcador potencial de falta de respuesta a la terapia dirigida al EGFR en el cáncer colorrectal de tipo salvaje KRAS. Al igual que el melanoma, BRAF V600E es la mutación más común observada en la familia RAF de serina-treonina-cinasas en el cáncer colorrectal, pero, a diferencia del melanoma, la respuesta a los inhibidores de BRAF en este cáncer ha sido limitada.