Efectos hemodinámicos y antipiréticos de paracetamol, metamizol y dexketoprofeno en pacientes críticos | Medicina Intensiva

Introducción

La fiebre es frecuente en los pacientes críticos, y se observa en el 90% de todos los pacientes sépticos.1,2 Un episodio febril puede ser de origen infeccioso o no infeccioso. La neumonía, la sinusitis y la bacteriemia (primaria o relacionada con el catéter) son las causas infecciosas más frecuentes de fiebre, mientras que los orígenes no infecciosos incluyen el cáncer, los fármacos, las transfusiones y las reacciones alérgicas.3

El manejo inicial de la fiebre incluye el tratamiento de la causa y la administración de fármacos antipiréticos (para bajar la fiebre). Los tratamientos antipiréticos son eficaces para bajar la temperatura, pero pueden tener efectos secundarios importantes.4 Estos fármacos no deben utilizarse de forma rutinaria en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Los riesgos y beneficios deben evaluarse individualmente en cada episodio de fiebre. El paracetamol es sencillo de administrar y es seguro, con un alto índice terapéutico y un bajo riesgo de efectos secundarios en forma de trastornos renales, gastrointestinales o hematológicos.5 El metamizol, por su parte, suele utilizarse para tratar el dolor postoperatorio y la fiebre. El dexketoprofeno es una sal hidrosoluble del ketoprofeno, un enantiómero dextrógiro perteneciente al grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Se utiliza como agente analgésico y antiinflamatorio, e in vitro constituye uno de los inhibidores más potentes de la síntesis de prostaglandinas.6 Hasta la fecha, el efecto antipirético del dexketoprofeno sólo se ha descrito en modelos animales.7 Esta sustancia farmacológica se ha comparado con otros AINE en el tratamiento del dolor postoperatorio. Parece ser mejor tolerado que otros AINE,8 pero no se ha descrito su efecto antipirético ni su perfil hemodinámico en pacientes críticos.

El presente estudio compara los efectos antipiréticos y hemodinámicos de paracetamol, metamizol y dexketoprofeno, los principales fármacos utilizados para tratar la fiebre en pacientes críticos.

Pacientes y métodos

En la UCI de 16 camas de un hospital universitario se realizó un estudio observacional prospectivo entre 2005 y abril de 2007, en el que participaron 150 pacientes con un episodio de fiebre (superior a 38°C) que el médico responsable decidió tratar con uno de los tres fármacos empleados en la Unidad para este fin. Cada paciente fue incluido en el estudio una sola vez. La decisión de tratamiento se estableció en cada paciente en función de las repercusiones clínicas de la fiebre: taquipnea, taquicardia, cambios en la presión arterial y aumento de la producción de dióxido de carbono o del consumo de oxígeno. Los tratamientos antipiréticos utilizados habitualmente en nuestra Unidad para la fiebre son paracetamol 1000mg, metamizol 2000mg y dexketoprofeno 50mg, todos ellos administrados en infusión intravenosa durante 30 minutos. Un comité ético de nuestro hospital aprobó el estudio sin necesidad de consentimiento informado. Se controlaron las siguientes variables al inicio (inmediatamente antes del comienzo del tratamiento) y 30, 60 y 120 minutos después de la infusión del fármaco: temperatura axilar, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, presión arterial media (PAM), frecuencia cardíaca (FC) y saturación de oxígeno (SatO2) medida por pulsioximetría. La temperatura se monitorizó 180 minutos después de la infusión del fármaco para determinar un descenso de al menos 1°C. La presión arterial se registró mediante un sistema invasivo en aquellos pacientes en los que ya existía dicho sistema, basado en un catéter arterial femoral o radial, y de forma no invasiva mediante un esfigmomanómetro digital de brazo en el resto de los casos. El sistema de medición de la presión de un determinado paciente no se modificó en el curso de las diferentes mediciones. Se registró la diuresis desde el momento inicial y hasta los 120 minutos. También se documentaron los requerimientos referidos a fármacos vasopresores, vasodilatadores y fluidoterapia antes del tratamiento y durante los 120minutos posteriores a la infusión. Asimismo, se registró el SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II9 al ingreso, junto con el motivo del mismo y la necesidad de ventilación mecánica (VM) en el momento del estudio.

El tamaño de la muestra calculado para detectar un descenso de 1°C en la temperatura fue de 50 pacientes por grupo, con un error tipo I del 5% (α=0,05) y una potencia estadística del 80% (β=0,20). Los pacientes fueron incluidos en el estudio hasta completar los 50 sujetos asignados por grupo. Las variables cuantitativas se sometieron a un análisis de la varianza (ANOVA), mientras que para analizar las variables cualitativas se utilizó la prueba de chi-cuadrado. Se utilizó un ANOVA de dos factores con el modelo lineal general (GLM). Los factores fueron: tiempo (inicio del estudio, 30, 60 y 120 minutos), tratamiento (paracetamol, metamizol y dexketoprofeno) y su interacción, que serviría para responder a la pregunta de si la evolución de los tratamientos difería en el curso del seguimiento. Se realizó un análisis post hoc cuando fue necesario. Además, se utilizó un ANOVA para comparar la disminución de la PAM con cada tratamiento desde el momento inicial y hasta los 120 minutos. La significación estadística se consideró para p

0,05. Se utilizó en todo momento el paquete estadístico SPSS versión 14.0.1 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.).Resultados

De los 150 pacientes estudiados, 102 eran varones (68%) y 48 mujeres (32%). La edad media era de 58±16 años (rango 19-86). La puntuación SAPS II fue de 42,4±13,4. Cada grupo (paracetamol, metamizol y dexketoprofeno) comprendía 50 pacientes. Las características demográficas se muestran en la Tabla 1. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos para ninguna de estas variables. Todos los pacientes inscritos completaron el estudio.

Temperatura

Registramos una disminución significativa de la temperatura de al menos 1°C tras 180minutos en 38 pacientes tratados con dexketoprofeno (76%), en 36 tratados con metamizol (72%) y en 20 tratados con paracetamol (40%) (p

0,001). En el 37% de los pacientes no se observó una disminución de al menos 1°C después de 180 minutos. La Fig. 1 muestra el descenso medio de la temperatura en cada grupo en los cuatro puntos de tiempo, mientras que la Tabla 2 documenta la media y la desviación estándar del descenso de la temperatura para cada fármaco y en cada uno de los puntos de tiempo estudiados. Se registró una disminución significativa de la temperatura a lo largo del tiempo, pero no hubo interacciones entre las tres terapias diferentes a lo largo del tiempo, es decir, ninguno de los tratamientos disminuyó la temperatura corporal más que el resto en ninguno de los puntos de tiempo.

Figura 1.

Media y desviación estándar de la temperatura al inicio y después de 30, 60 y 120 minutos con cada tratamiento.

(0.09MB).

Hemodinámica

Las variables hemodinámicas sistémicas se muestran en la tabla 2, expresadas como media y desviación estándar. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en cuanto a la presión arterial media, la saturación de oxígeno determinada por pulsioximetría o la frecuencia cardíaca en los distintos momentos estudiados y para cada fármaco antipirético. Asimismo, no hubo diferencias en la diuresis registrada durante el periodo de estudio entre los distintos tratamientos. En la Fig. 2 se muestra la evolución de la PAM±desviación estándar en los cuatro puntos temporales (línea de base, y tras 30, 60 y 120 minutos) en cada uno de los tres grupos. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en ningún momento. Se registró una disminución significativa de la PAM a lo largo del tiempo, con la interacción de los tres tratamientos diferentes en el tiempo. La Fig. 3 muestra el descenso medio de la PAM en cada grupo. Después de 120 minutos, la disminución media de la PAM fue de 8,5±13,6 mmHg con paracetamol, 14,9±11,8 mmHg con metamizol y 16,8±13,7 mmHg con dexketoprofeno (p=0,005). El análisis post hoc mostró que el descenso de la PAM en el grupo de paracetamol fue menor que en los grupos de metamizol y dexketoprofeno, mientras que no se registraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de metamizol y dexketoprofeno.

Figura 3.

Media y desviación estándar del cambio en la presión arterial media (PSM) entre la línea de base y después de 120 minutos. Las diferencias entre paracetamol y metamizol (*) y paracetamol y dexketoprofeno (**) fueron estadísticamente significativas (p=0,005).

(0,05MB).

Treinta y nueve de los 150 pacientes (26%) estaban recibiendo vasoconstrictores durante el episodio de fiebre: 15 en el grupo del paracetamol (38,5%), 9 en el grupo del metamizol (23%) y 15 en el grupo del dexketoprofeno (38,5%). De estos 39 pacientes, uno del grupo del paracetamol recibía adrenalina, uno del grupo del metamizol recibía dopamina y todos los demás recibían noradrenalina a las dosis necesarias para mantener la presión arterial media por encima de 65 mmHg. Tras iniciar el tratamiento antipirético, 10 de los 15 pacientes tratados con paracetamol (66%), incluido el paciente que recibía adrenalina, necesitaron un aumento de la dosis de vasoconstrictor. Siete de los 9 pacientes del grupo de metamizol (77%) y 12 de los 15 pacientes del grupo de dexketoprofeno (80%) necesitaron un aumento de la dosis de noradrenalina. Se inició un tratamiento vasopresor para mantener una presión arterial sistémica adecuada en 7 pacientes: uno en el grupo del paracetamol, dos en el grupo del metamizol y cuatro en el grupo del dexketoprofeno. Veintiocho de los 150 pacientes (18,7%) recibían vasodilatadores en infusión continua con nitroprusiato o labetalol: 10 en el grupo del paracetamol (35,7%), 11 en el grupo del metamizol (39,3%) y 7 en el grupo del dexketoprofeno (25%). La dosis de vasodilatador tuvo que reducirse en 6 de los 10 pacientes tratados con paracetamol (60%), en 9 de los 11 pacientes tratados con metamizol (81,8%) y en 5 de los 7 pacientes tratados con dexketoprofeno (71,4%). En 7 de los pacientes que recibieron vasodilatadores hubo que suspender el tratamiento: tres en el grupo del paracetamol, tres en el grupo del metamizol y uno en el grupo del dexketoprofeno. Ninguno de estos pacientes requirió el inicio de un tratamiento vasoconstrictor. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la necesidad de incrementos de vasoconstrictores o de disminución de la dosis de vasodilatadores entre los grupos, y en todos los pacientes el objetivo fue mantener la presión arterial media por encima de 65 mmHg.

Quince de los 150 pacientes (10%) requirieron fluidoterapia mientras recibían el tratamiento antipirético, para evitar una caída excesiva de la presión arterial. Cuatro pacientes del grupo de paracetamol, 5 del grupo de metamizol y 6 del grupo de dexketoprofeno requirieron la administración de 250-500 ml de cristaloides, administrados durante 30 minutos después de detectar el descenso de la presión arterial.

Veinte pacientes sufrieron insuficiencia renal aguda y requirieron hemodiálisis antes del tratamiento antipirético: 8 en el grupo de paracetamol, 5 en el grupo de metamizol y 7 en el grupo de dexketoprofeno. Después del tratamiento antipirético, un total de 5 pacientes adicionales requirieron hemodiálisis: cuatro en el grupo del paracetamol y uno en el grupo del dexketoprofeno. Ninguno de los pacientes estuvo conectado al sistema de diálisis durante el estudio.

Discusión

Los principales hallazgos de este estudio observacional fueron que el paracetamol parecía ser el mejor de los tres fármacos estudiados en cuanto a una menor reducción de la PAM. Sin embargo, el paracetamol sólo fue capaz de reducir la temperatura en al menos 1°C después de 180 minutos en menos de la mitad de los pacientes. Estos resultados sugieren que puede ser el fármaco de elección en el tratamiento de un episodio de fiebre cuando el paciente está hemodinámicamente inestable, aunque es poco probable que se produzca un descenso significativo de la temperatura. En los pacientes en condiciones hemodinámicamente estables, el metamizol o el dexketoprofeno podrían ser de primera elección para bajar la temperatura, debido al mayor porcentaje de éxito con estos fármacos en comparación con el paracetamol. En aquellos pacientes en los que la temperatura no disminuyó (37%), desconocemos cuál hubiera sido la evolución sin la administración del tratamiento antitérmico.

Aunque las medidas de enfriamiento físico son eficaces para reducir la temperatura de la piel cuando los mecanismos fisiológicos de termorregulación están alterados, dichas medidas no disminuyen el ajuste de la temperatura del centro termorregulador, y además pueden aumentar el malestar y el estrés metabólico en pacientes febriles no sedados.10

Nuestro estudio se realizó con tres sustancias farmacológicas de uso común: paracetamol, metamizol y dexketoprofeno. Varios estudios en la literatura han comparado los cambios de temperatura y los efectos hemodinámicos de los fármacos utilizados para el tratamiento de la fiebre. Los efectos antipiréticos del metamizol y el paracetamol se han descrito en otros estudios.11-15 Poblete et al.14 descubrieron que el paracetamol y el metamizol no inducen reducciones de temperatura clínicamente significativas en pacientes críticos con fiebre, en comparación con la adopción de medidas de enfriamiento físico. Sin embargo, Gozzoli et al.16 compararon estos mismos fármacos, es decir, el metamizol y el paracetamol, con las medidas físicas en el tratamiento de la fiebre, y encontraron que los tres tratamientos reducían la temperatura por igual. Al igual que en nuestro estudio, estos autores concluyeron que el metamizol no debe considerarse como el fármaco antipirético de primera elección en pacientes hemodinámicamente inestables, y que en estos casos debe preferirse el paracetamol. Las discrepancias entre los estudios de Poblete y Gozzoli se deben probablemente al reducido número de pacientes estudiados en cada grupo: 20 en el primero y 30 en el segundo. Por su parte, Oborilová et al.11 estudiaron 254 episodios de fiebre, fundamentalmente en pacientes hemato-oncológicos tratados con metamizol, diclofenaco y paracetamol. Encontraron que todos estos fármacos ofrecían un efecto antipirético significativo, aunque el metamizol resultó ser mejor que el paracetamol en la mejora del malestar del paciente asociado a la fiebre. Sin embargo, este estudio no incluyó a pacientes críticos y, por otra parte, al tratarse de pacientes hemato-oncológicos, las alteraciones inmunológicas producidas por la enfermedad tumoral o por el tratamiento asociado podrían haber influido en los valores de temperatura.

En nuestro estudio las tres sustancias farmacológicas disminuyeron la PAM. De los 39 pacientes que recibieron tratamiento vasoconstrictor, un gran porcentaje en cada grupo requirió un incremento de la dosis del fármaco, y el tratamiento vasoconstrictor tuvo que iniciarse en 7 pacientes. Del total de 28 pacientes que recibieron vasodilatadores, la dosis del fármaco tuvo que reducirse en una gran proporción de pacientes y suspenderse en 7 de los 28 sujetos. En este grupo de pacientes, el efecto hipotensor de los fármacos antipiréticos puede haberse visto magnificado por la infusión concomitante de un fármaco vasodilatador. Sin embargo, al tratarse de un porcentaje bajo de pacientes, con una distribución homogénea entre todos los grupos de tratamiento, sospechamos que este efecto es poco relevante en cuanto al resultado final. A pesar de estos cambios hemodinámicos, la diuresis no se modificó durante los 120 minutos de seguimiento. Estos resultados son comparables a los de otros en los que el metamizol indujo una disminución significativa de la PAM en comparación con el paracetamol. Utilizando metamizol, ketorolaco y paracetamol como tratamiento del dolor postoperatorio en pacientes críticos, Avellaneda et al.17 informaron de una disminución de la presión arterial radial en los tres grupos de tratamiento, mientras que Hoigné et al.18 registraron un descenso significativo de la presión sistólica en los pacientes tratados con metamizol.

Cruz et al.15 también describieron una disminución de la PAM y de otras variables hemodinámicas tras la administración de metamizol o paracetamol en 60 pacientes con fiebre. En el caso de la hipotensión inducida por el metamizol, esto se explicó por el efecto relajante del fármaco sobre las células musculares lisas, lo que produjo una vasodilatación periférica.16

Nuestro estudio tiene una serie de limitaciones. Una primera consideración es el diseño del estudio. Al tratarse de un estudio observacional y no aleatorio o enmascarado, los resultados obtenidos no son concluyentes. La elección del tratamiento antitérmico basada en la decisión del médico supervisor puede haber introducido un sesgo de selección de fármacos-pacientes. Por otra parte, dado que los efectos de las tres sustancias farmacológicas no se compararon con la adopción de medidas físicas de enfriamiento como en otros estudios, las posibilidades de comparación son limitadas. A su vez, registramos la temperatura axilar pero no la temperatura central; esta última sólo se registra de forma rutinaria en nuestra UCI una o dos veces al día. Por otro lado, el American College of Critical Care Medicine y la Infectious Diseases Society of America definen la fiebre como una temperatura superior a 38,3°C.19 En nuestra UCI, sin embargo, tratamos a los pacientes con temperaturas de 38°C o superiores y con repercusión clínica. Nuestro estudio sólo refleja nuestra práctica clínica diaria. A su vez, la dosis de fármaco administrada no se calculó en función del peso corporal, y la dosis estándar prescrita puede haber influido en los resultados. Asimismo, no se realizaron registros del dolor. En nuestra UCI, los pacientes sometidos a ventilación mecánica reciben sedación y analgesia para mantener una puntuación de la Escala de Sedación de Ramsay20 entre 2 y 3. En nuestra serie, 123 pacientes estaban en ventilación mecánica en el momento del episodio de fiebre, pero no disponemos de datos específicos referidos a la situación de dolor entre los pacientes incluidos; no se puede descartar, por tanto, un efecto hemodinámico del dolor.

No está claro si la fiebre en sí misma es beneficiosa o perjudicial.4,21 Los estudios en animales con infección describen la fiebre como beneficiosa, y no hay evidencia de que la administración de fármacos antipiréticos modifique la mortalidad.1 La fiebre complementa las defensas inmunitarias del huésped contra la infección22 y activa algunos parámetros de la función inmunitaria, con la activación de los linfocitos T, la producción de citoquinas y anticuerpos, y la función de los neutrófilos y macrófagos.23 Por otro lado, una temperatura corporal elevada puede asociarse a una serie de efectos nocivos, como el aumento del gasto cardíaco, el consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono. Estos cambios pueden ser mal tolerados por los pacientes críticos con una reserva cardiorrespiratoria limitada.24 Los efectos hemodinámicos y metabólicos negativos de la fiebre son especialmente indeseables en presencia de problemas cardíacos o en situaciones de sepsis clínica, en las que la función miocárdica está deprimida.25 Además, durante o después de un periodo de isquemia o traumatismo cerebral, la hipertermia aumenta notablemente el daño neuronal resultante.26 Todos estos datos sugieren que el tratamiento de un episodio de fiebre debe evaluarse individualmente teniendo en cuenta los beneficios y los posibles efectos secundarios.27

En resumen, el dexketoprofeno y el metamizol mostraron un mejor efecto antipirético a las dosis estudiadas, pero con un peor perfil hemodinámico. Por el contrario, el paracetamol se asoció con una mayor estabilidad hemodinámica pero con un menor efecto antipirético. A la hora de prescribir un fármaco antipirético deben tenerse en cuenta las características de cada paciente, para evitar la inestabilidad hemodinámica. No obstante, se necesitan más estudios, con un diseño aleatorio, para poder sacar conclusiones firmes.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.