Cuestiones metodológicas
Se ha ofrecido un breve resumen de los conocimientos actuales sobre la prevalencia, la incidencia y los factores de riesgo de la demencia. Aunque se está avanzando en la comprensión de la demencia, todavía no se conocen los mecanismos básicos que causan la mayoría de las demencias, y todavía no se dispone de opciones terapéuticas satisfactorias. Los estudios sobre la demencia se ven obstaculizados por ciertas cuestiones metodológicas inherentes al trastorno. Estas cuestiones metodológicas pueden influir en los resultados de los estudios y ser en parte responsables de la variabilidad de los resultados entre los estudios. Sin pretender dar una visión completa de las cuestiones metodológicas asociadas al estudio de la demencia, nos gustaría abordar aquí brevemente cuatro cuestiones importantes.
Procedimiento diagnóstico
El problema más importante con respecto al estudio de la demencia y la EA es la definición del resultado. Hasta el momento, no existe una prueba diagnóstica única para la EA o la mayoría de los otros tipos de demencia. El diagnóstico de la EA se basa en criterios clínicos y puede calificarse como posible, probable o definitivo. Existen varios conjuntos de criterios, de los cuales los criterios del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y Accidentes Cerebrovasculares (NINCDS) y de la Asociación de la Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados (ADRDA), que datan de 1984, son los más utilizados13. En los grandes estudios basados en la población, es imposible evaluar a todos los sujetos con un diagnóstico completo. Utilizar los registros médicos para identificar los casos llevaría a una subestimación del número de individuos con demencia, ya que muchos de los casos de demencia nunca se diagnostican en un entorno formal.
Por lo tanto, los grandes estudios basados en la población suelen emplear un enfoque gradual para identificar los casos. La mayoría de los estudios utilizan uno de los dos posibles enfoques escalonados. (1) Todos los sujetos son evaluados mediante una prueba de cribado. Sólo los que tienen un rendimiento inferior a un determinado nivel de corte reciben una evaluación exhaustiva. Uno de los inconvenientes de este enfoque es la baja sensibilidad de las pruebas de cribado. Los sujetos que padecen demencia pero que obtienen una puntuación superior al nivel de corte en la prueba de cribado no son tenidos en cuenta. Entre ellos se encuentran los casos leves y los individuos con una buena reserva cognitiva debida, por ejemplo, a un alto nivel educativo. (2) Una submuestra, estratificada por ciertas características como la edad, el sexo y el rendimiento en una prueba de cribado, recibe una amplia evaluación diagnóstica. Los resultados se extrapolan a toda la muestra. Este enfoque lleva implícito el hecho de que no todos los casos recibirán una evaluación exhaustiva, lo que puede dar lugar a una falta de precisión. El uso de diferentes criterios para diagnosticar la demencia, y los enfoques variables para operacionalizar estos criterios en muestras grandes, pueden resultar en estimaciones de frecuencia muy variadas. La dificultad para diagnosticar la demencia leve puede conducir a un problema adicional en los estudios de incidencia, ya que los casos que son muy leves y por lo tanto no se reconocen en la línea de base pueden ser contados erróneamente como casos incidentes en el seguimiento, lo que resulta en estimaciones sesgadas.14
Inicio insidioso
Un segundo problema metodológico, relacionado con la demencia, es el inicio insidioso del trastorno. Los cambios neuropatológicos, que finalmente conducen al síndrome clínico de la demencia, pueden comenzar incluso décadas antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente. En analogía con la neuropatología que se acumula gradualmente, la transición de sano a demente también es gradual, en lugar de abrupta. El momento en que se diagnostica la demencia es, de hecho, arbitrario. Además, la dicotomización artificial entre sano y demente no hace justicia al continuo de la (des)función cognitiva. El concepto de deterioro cognitivo leve (DCL) se ha desarrollado para dar cuenta de la fase de transición entre sano y demente.15 Sin embargo, la introducción de conceptos como DCL sólo desplaza el problema, ya que las fronteras entre sano y DCL y entre DCL y demente siguen siendo igual de arbitrarias y poco claras. Una posible solución sería descartar la distinción arbitraria entre normal y demente, y utilizar en su lugar un resultado continuo, como una prueba de función cognitiva. Esto tendría varias ventajas. En primer lugar, se pueden ahorrar costes y tiempo, ya que ya no es necesario realizar un extenso trabajo de diagnóstico. En segundo lugar, al abolir la dicotomización artificial en normal y demente, se hace más justicia al continuo del deterioro cognitivo. Este enfoque también ofrece la oportunidad de estudiar la progresión del deterioro dentro de los individuos con demencia.
Biomarcadores
Una tercera cuestión refleja la compleja relación entre el síndrome de demencia y las enfermedades subyacentes. Cuando hablamos de EA, nos referimos al síndrome que se caracteriza por problemas progresivos de memoria, que suele tener un inicio insidioso, etc. Sin embargo, en el momento en que se hace el diagnóstico de la EA, se supone que se conoce el sustrato neuropatológico subyacente, es decir, las placas neuríticas y los ovillos neurofibrilares. Asumimos conocer esto, porque durante la vida, es imposible medir directamente la neuropatología. De hecho, los estudios post-mortem han demostrado que esta suposición en muchos casos es errónea.16 En un informe del MRC CFAS de los primeros 209 sujetos (48% dementes) que acudieron a la necropsia, la patología de tipo Alzheimer y la patología vascular eran igualmente comunes, y ambas se correlacionaban con el deterioro cognitivo. La mayoría de los sujetos presentaban una patología mixta. Aproximadamente un tercio de los pacientes clínicamente dementes no cumplían los criterios neuropatológicos de EA definitiva, mientras que una proporción igualmente grande de sujetos ancianos no dementes sí cumplían estos criterios.16 Desde el punto de vista neuropatológico, la distinción entre diferentes tipos de demencia, e incluso entre dementes y no dementes, parece ser muy difícil. Se plantea la cuestión de que si es útil hacer distinciones clínicas entre subtipos de demencia, la neuropatología puede no existir. Un paso hacia la medición directa de la enfermedad, en lugar del fenotipo clínico, sería tomar biomarcadores como resultado de los estudios. Tanto las neuroimágenes como el líquido cefalorraquídeo pueden proporcionar marcadores sustitutos útiles que den una impresión más directa de la patología. De este modo, se aprecia la posibilidad de que coexistan diferentes tipos de patología en un mismo sujeto. Por ejemplo, pueden evaluarse simultáneamente medidas de resonancia magnética (RM) sugestivas de patología de tipo Alzheimer y de patología vascular.
Estudios transversales frente a estudios longitudinales
Los estudios con un diseño longitudinal son preferibles a los estudios con un diseño transversal por varias razones. Es concebible que la información sobre los factores de riesgo sea sistemáticamente diferente entre los pacientes y los controles. Los datos de los pacientes deben proceder de un apoderado, que podría recordar la historia clínica de forma diferente a la de un apoderado de un control o del propio control. Además, la prevalencia viene determinada tanto por el número de nuevos casos en un periodo de tiempo determinado, como por la duración de la supervivencia una vez que los pacientes tienen la enfermedad. Por analogía, los hallazgos de los estudios transversales pueden reflejar la contribución de un factor de riesgo al desarrollo de la demencia, así como a la supervivencia una vez iniciada la demencia.
Otra cuestión importante a este respecto es que los factores de riesgo pueden cambiar con el tiempo.17 El impacto de los factores ambientales, como el tabaquismo, la dieta, la actividad física y las enfermedades vasculares, puede cambiar con el tiempo tanto dentro de un individuo como entre cohortes de nacimiento. Los factores de riesgo, como la presión arterial, cambian con el envejecimiento. Además, la enfermedad, una vez iniciada, puede influir a su vez en el factor de riesgo. Por ejemplo, la dieta de un individuo con demencia puede cambiar, cuando la persona se olvida de comer regularmente. Por lo tanto, la relación entre un factor de riesgo y la enfermedad puede diferir dependiendo de la edad a la que se mide el factor de riesgo en relación con el resultado.
Los cambios relacionados con la edad en los factores de riesgo dificultan las inferencias causales en cuanto al desarrollo de la demencia. Los estudios sobre la presión arterial en relación con la demencia constituyen un buen ejemplo de cómo la relación entre los factores de riesgo y la demencia puede estar influenciada por el momento en que se mide el factor de riesgo.12,18 Ha habido informes contradictorios, ya que algunos estudios sugieren que la presión arterial baja está asociada con la demencia, mientras que otros informan lo contrario, es decir, que la presión arterial alta es un factor de riesgo para la demencia. Lo importante en este sentido es que se ha demostrado que la presión arterial disminuye como consecuencia de la demencia. Por lo tanto, es importante que este factor de riesgo (la presión arterial) se mida antes de que se inicie el proceso de la enfermedad. Sin embargo, a la edad en que comienzan la mayoría de los estudios sobre el envejecimiento -es decir, a los 65 años- los individuos ya han experimentado los cambios neuropatológicos iniciales que finalmente conducen a la demencia. Tan pronto como el proceso de la enfermedad ha comenzado (esto puede ser años, posiblemente décadas, antes de que la demencia se manifieste), es demasiado tarde para medir los factores de riesgo, ya que la enfermedad puede haber comenzado a influir en el propio factor de riesgo.
Por lo tanto, parece que los factores de riesgo deben medirse tan pronto como sea posible. En la actualidad, existen varios estudios con más de 20 años de seguimiento.19-21 Estos estudios, que miden los factores de riesgo de la mediana edad para predecir la demencia tardía, han arrojado algo de luz sobre la incongruencia percibida en estudios anteriores. De hecho, los informes contradictorios con respecto al efecto de la presión arterial en el desarrollo de la demencia pueden explicarse completamente por el momento de medir el factor de riesgo. Los estudios transversales sugieren que la presión arterial baja está asociada a la demencia. Los estudios que miden la presión arterial durante la mediana edad han mostrado de forma consistente que la hipertensión de la mediana edad está asociada con la demencia tardía.