The IDEAL trial is a nationwide prospective, multicenter, open-label, randomized controlled trial in which IBD patients scheduled for completion proctectomy and IPAA will be randomized between having a defunctioning ileostomy (the ‘ileostomy’ strategy) and not having a defunctioning ileostomy (the ‘no ileostomy’ strategy). El estudio no puede ser ciego porque la presencia de un estoma no puede simularse y es evidente tanto para los pacientes como para los profesionales. La duración del estudio será de 48 meses, y la duración del reclutamiento será de 33 meses. El diseño del estudio se resume en la Fig. 1.
Gráfico de flujo del ensayo IDEAL
*Ileostomía disfuncional, RC: restauración de la continuidad
La lista de aleatorización se establecerá antes de la puesta en marcha del estudio con una proporción de asignación 1:1. Se elaborará bajo la responsabilidad de la Plataforma de Investigación Clínica, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (APHM). Se elaborará una lista aleatoria generada por ordenador mediante un diseño de bloques permutados. Se mantendrán dos indicadores de estratificación: el centro y el índice de masa corporal (< o ≥ 25 kg/m2).
Este ensayo cuenta con el apoyo de una subvención del Ministerio de Sanidad francés (PHRC-18_0764).
Puntos finales
El punto final primario es la morbilidad postoperatoria global a los 6 meses, es decir, el número de pacientes que desarrollan al menos una complicación en el seguimiento de 6 meses, abarcando tanto las complicaciones quirúrgicas como las médicas, así como la morbilidad del cierre de la ileostomía. El plazo de 6 meses se define a partir de la proctectomía de finalización y, por tanto, es el mismo en ambos grupos. Elegimos un punto final de 6 meses porque la mitad de los pacientes se someterán al cierre de la ileostomía entre 6 y 12 semanas después de la IPAA. Por lo tanto, un criterio de valoración de un mes o 3 meses sería demasiado corto para evaluar correctamente la morbilidad de la proctectomía completa +/- el cierre de la ileostomía. Además, una parte significativa de la morbilidad relacionada con la ileostomía disfuncional se produjo a largo plazo (es decir, después de 30 días) en los estudios publicados anteriormente.
Los criterios de valoración secundarios son los siguientes Morbilidad mayor a los 6 meses basada en la clasificación de Clavien-Dindo, es decir, número de pacientes que desarrollan al menos una complicación mayor en el seguimiento a los 6 meses; tasa de reoperación no planificada a los 6 meses, es decir, cualquier cirugía abdominal no planificada, ya sea urgente o electiva, que no sea el cierre de la ileostomía; tasa de fugas anastomóticas a los 6 meses evaluada mediante una tomografía computarizada con una inyección de yodo, es decir, absceso pélvico, aire extradigestivo pélvico, líquido libre pélvico o infiltración pélvica; mortalidad a los 6 meses (relacionada o no con la enfermedad); duración inicial y acumulada de la estancia hospitalaria a los 6 meses; tasa de reingresos no planificados a los 6 meses, es decir, distintos del cierre de la ileostomía; calidad de vida global y digestiva (QoL) evaluada por la puntuación Cleveland Global Quality of Life (CGQL) y el EuroQol Five-levels (EQ-5D-5 L) (es decir, valores de utilidad para los estados de salud) al inicio y a los 3 y 12 meses del restablecimiento de la continuidad (es decir, el cierre de la IPAA o de la ileostomía); resultados funcionales evaluados mediante la puntuación funcional de la bolsa de Cleveland (PFS) a los 3 y 12 meses del restablecimiento de la continuidad; resultados de la bolsa a los 12 meses: fracaso de la bolsa (es decir, con ileostomía definitiva), estenosis anastomótica, bolsa en su sitio y repetición de la IPAA a los 12 meses del restablecimiento de la continuidad; morbilidad global a los 12 meses (es decir, el número de pacientes que desarrollan al menos una complicación a los 12 meses del restablecimiento de la continuidad); y análisis de coste-utilidad a los 12 meses, realizado a los 12 meses del restablecimiento de la continuidad (véase «Evaluación económica» más adelante). Aunque muchas redo-IPAAs se realizan después de un año, es un criterio de valoración secundario y se consideró que no era lo suficientemente relevante en este ensayo como para ampliar su seguimiento.
Centros participantes
El reclutamiento se realizará en 15 hospitales académicos públicos franceses. Todos los centros participantes firmarán un convenio con la Dirección de Investigación e Innovación Clínica de la APHM para la aprobación ética antes de comenzar la inclusión de pacientes. Todos estos centros son unidades terciarias expertas en EII, ya que se ha demostrado que la IPAA debe realizarse en centros de volumen medio o alto, es decir, aquellos que realizan al menos 3 procedimientos de IPAA al año.
Población de estudio
Los criterios de inclusión y no inclusión se resumen en la Tabla 1. La proctectomía completa puede indicarse después de cualquier colectomía subtotal primaria, independientemente tanto de la indicación de la colectomía subtotal como del tiempo transcurrido desde el procedimiento anterior. La CU y la EIIU se definen según las terceras directrices de consenso de la ECCO. Los criterios de exclusión son los siguientes: deseo de interrumpir su participación durante el estudio; y ausencia de beneficios de la IPAA (por ejemplo, ileostomía terminal definitiva). Un cierre prematuro del estoma debido a un alto gasto con desequilibrios electrolíticos no es un criterio de exclusión.
Los criterios de selección son poco restrictivos pero deben seguirse para respetar las directrices actuales. Los pacientes que requieren una proctectomía completa después de una colectomía subtotal primaria representan aproximadamente el 40% de todos los pacientes con EII colónica que necesitan IPAA. Por lo tanto, es una situación frecuente y restringir los criterios de inclusión sólo a la proctectomía de finalización en lugar de incluir todas las IPAA permite una población más homogénea. Además, la IPAA en un solo acto se limita actualmente a casos muy seleccionados de EII, como se ha explicado anteriormente en la justificación. Se estimó que la inclusión de los pacientes que presentan PAF no era relevante, ya que apenas se someten a proctectomía completa y no tienen inflamación rectal. Los pacientes seleccionados que presentan enfermedad de Crohn colónica pueden someterse a la IPAA . Sin embargo, no son los mejores candidatos para la proctectomía completa y la IPAA sin ileostomía, ya que están expuestos a un mayor riesgo de fracaso de la bolsa que los pacientes con CU . Por lo tanto, los pacientes con enfermedad de Crohn no se incluirán en el estudio.
Etica
La investigación realizada se ajustará a la declaración de Helsinki. Este estudio fue presentado a la agencia nacional del medicamento (ANSM) y al comité de ética «CPP Sud-Est 3» el 30 de abril de 2019; fue aprobado después de correcciones menores. Antes de la aleatorización, se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes.
Esquema del estudio
Randomización
El investigador verificará la elegibilidad del paciente con respecto a los criterios de inclusión y no inclusión. Tras la entrega de información oral sobre el estudio, se recogerá el consentimiento por escrito (día de la inclusión). Ambas estrategias se explicarán a los pacientes antes de la inscripción en el estudio, junto con sus ventajas e inconvenientes. Para la evaluación previa al registro, los pacientes incluidos serán sometidos a un examen preoperatorio estándar, según el protocolo local. La aleatorización se realizará por ordenador al menos el día antes de la cirugía, y los resultados de la aleatorización se entregarán al paciente al menos el día antes de la cirugía. Todas las explicaciones relacionadas con el contenido de la estrategia se explicarán de nuevo al paciente.
Intervención
Se planifica una consulta de anestesia antes de la cirugía según los hábitos de cada departamento. La participación en el estudio no alterará los procedimientos anestésicos. Las modalidades técnicas de IPAA no están restringidas, pero es obligatorio que estas modalidades sean idénticas en ambos grupos para cada centro en cuanto al tipo de abordaje (laparoscópico, monopuerto, robótico), tipo de anastomosis (cosida a mano o grapada), drenaje pélvico y drenaje en bolsa. La cirugía abierta puede ser el abordaje quirúrgico elegido para algunos pacientes, siempre que no se pueda realizar un abordaje mini-invasivo debido a los antecedentes quirúrgicos o a contraindicaciones médicas, según estime el cirujano responsable. Una bolsa en J será obligatoria, ya que es la bolsa de referencia.
La ileostomía disfuncional es una ileostomía de asa de cobertura, que puede realizarse en la fosa ilíaca derecha o izquierda. La utilización de una varilla de ostomía no es obligatoria y se deja al criterio del cirujano. El cierre de la ileostomía se realizará entre 6 y 12 semanas después de la IPAA según el protocolo local o más tarde en caso de sepsis pélvica. Durante el cierre del estoma, el tipo de anastomosis ileo-ileal (ya sea de extremo a extremo o de lado a lado, cosida a mano o grapada) no está restringido. Se puede realizar un enema CT antes del cierre de la ileostomía para evaluar la ausencia de fugas anastomóticas, según el protocolo local.
Los pacientes aleatorizados en el grupo experimental serán tratados mediante proctectomía completa y la creación de una IPAA sin ileostomía defuncionante, que corresponde a una IPAA modificada en dos fases. Como en este grupo se omite la ileostomía defuncionante, se puede realizar una prueba de fuga anastomótica cuando el cirujano responsable lo considere necesario. Sin embargo, la prueba de fuga anastomótica no será obligatoria.
No se prohíben los cuidados e intervenciones concomitantes durante el ensayo.
Análisis estadístico
Se realizará un cálculo del tamaño de la muestra sobre la hipótesis formulada en el criterio de valoración principal, es decir, la morbilidad global, evaluada 6 meses después de la aleatorización. Sobre la base de informes anteriores, la tasa de morbilidad global a los 6 meses es del 30% en el caso de no creación de ileostomía (es decir, grupo experimental) frente al 55% en caso contrario (grupo de control) . Con el riesgo alfa y la potencia fijados en 0,05 y 0,80, respectivamente, es necesario incluir a 88 pacientes en cada grupo, es decir, 176 en total. Considerando una tasa de abandono del 10%, el objetivo se fija en 194 pacientes.
La población del análisis completo (que incluye a todos los sujetos que serán aleatorizados y que al menos serán evaluados al inicio) se utilizará en el análisis primario, y la población por protocolo (que incluye a todos los sujetos que serán aleatorizados y que no tendrán desviaciones importantes del protocolo) se utilizará en el análisis secundario para evaluar la solidez de los resultados. Las características demográficas y basales se resumirán para los 2 grupos (grupos «control» y «experimental»). Las puntuaciones de los cuestionarios de calidad de vida se calcularán a partir del algoritmo proporcionado por los autores de las herramientas. No se proporcionarán comparaciones de acuerdo con las directrices CONSORT.
El criterio de valoración primario se comparará entre los 2 grupos (prueba χ2 o prueba exacta de Fisher) para el análisis primario. Se realizará una regresión logística para ajustar los posibles factores de confusión; las variables relevantes para los modelos se seleccionarán en función de su interés clínico y/o de un valor p umbral ≤0,1 durante el análisis univariante. Los modelos finales expresarán los odd ratios y sus intervalos de confianza del 95%. El análisis no ajustado será el análisis primario, y el análisis ajustado será un análisis complementario. Para los criterios de valoración secundarios, los datos cuantitativos se compararán mediante la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney de acuerdo con la distribución de las variables, mientras que los datos cualitativos se compararán mediante la prueba χ2 o la prueba exacta de Fisher, según corresponda.
Para el análisis de la supervivencia global, se utilizará la última fecha de contacto conocida para los sujetos que no hayan fallecido (los sujetos se considerarán censurados). La supervivencia global se estimará según el método de Kaplan-Meier. Las comparaciones entre los 2 grupos se realizarán con la prueba de rango logarítmico para las estimaciones de Kaplan-Meier. Se crearán modelos de Cox.
Evaluación económica
Según las recomendaciones de la Alta Autoridad Sanitaria francesa (HAS), el criterio de valoración clínico utilizado para el análisis de coste-utilidad serán los AVAC (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1499251/en/choices-in-methods-for-economic-evaluation). Las puntuaciones de utilidad basadas en las preferencias se calcularán utilizando el cuestionario EQ-5D-5 L. El resultado final del análisis económico es la relación coste-utilidad incremental (ICUR), que expresa los costes adicionales por QALY adicional. La perspectiva será la de la sociedad (recomendación HAS). Un segundo análisis se realizará desde la perspectiva del proveedor de servicios sanitarios (es decir, el hospital). Este análisis tendrá en cuenta la diferencia entre los costes y las tarifas pagadas para cada categoría de costes. El análisis económico principal se llevará a cabo durante el horizonte temporal del ensayo IDEAL, es decir, un horizonte de 12 meses para captar las consecuencias inmediatas y relevantes tanto de la estrategia «sin ileostomía» como de la estrategia «con ileostomía», que es un periodo durante el cual se recopilarán con precisión todos los datos de efectividad y costes. Para captar las consecuencias a largo plazo de la intervención comparada, ampliaremos el horizonte temporal del análisis de coste-utilidad a lo largo de la vida de los pacientes. Los resultados del enfoque de modelización contribuirán al proceso de toma de decisiones comparando nuestros resultados con otros análisis económicos realizados en el campo de la enfermedad inflamatoria intestinal e investigando la supervivencia y los costes a largo plazo.
Recogida de datos y seguimiento
Un formulario electrónico de notificación de casos (eCRF) recogerá los datos básicos de los pacientes (sociodemográficos, como la edad actual, la edad en el momento del diagnóstico de la CU, el sexo, el índice de masa corporal, el aumento de peso desde la colectomía subtotal, la puntuación ASA y el hábito de fumar; los antecedentes médicos, como la extensión de la CU, la colangitis esclerosante primaria asociada y las comorbilidades asociadas; los antecedentes quirúrgicos, como las indicaciones para la CCT primaria, el retraso entre la CCT y la IPAA, la evolución postoperatoria de la colectomía subtotal y los antecedentes de otros procedimientos quirúrgicos; los tratamientos actuales y anteriores, como los anti-TNF, el tratamiento inmunosupresor y la terapia con corticosteroides; y la evaluación inicial de la calidad de vida, mediante el CGQL y el EQ-5D-5 L), así como los datos perioperatorios y a corto y largo plazo según los criterios de valoración antes mencionados. Cada paciente participará en el estudio durante 15 meses (ya que hay puntos de recogida de datos de 12 meses desde el restablecimiento de la continuidad, que se realiza hasta 3 meses después de la IPAA en caso de ileostomía disfuncional). Las revisiones clínicas se llevarán a cabo uno y 6 meses después de la IPAA y 3 y 12 meses después de la restauración de la continuidad (es decir, ya sea la IPAA o el cierre del estoma).
Se llevará a cabo un seguimiento para garantizar que los datos sean precisos/completos, que se protejan la seguridad y los derechos de los sujetos y que el estudio se lleve a cabo de acuerdo con los requisitos normativos aplicables. No se compartirán datos individuales desidentificados a nivel de participante en el ensayo clínico (IPD). El patrocinador se encargará de esta supervisión (incluida la gestión de los datos y el seguro de calidad de los mismos). Se realizará el siguiente seguimiento: consentimiento informado, desviación del protocolo, recogida de datos y seguridad y derechos de los participantes. Todos los eCRFs serán enviados al centro coordinador, APHM (LBB). La entrada de datos se realizará mediante REDCap. El control de calidad se realizará a partir de la base de datos final (gestor de datos). La base de datos se enviará al equipo estadístico (Universidad de Aix-Marsella, APHM, Plataforma de Investigación Clínica). La información del estudio de este protocolo se ha publicado en clinicaltrials.gov. El estado de este ensayo está pendiente: la primera inclusión se estima para el 1 de septiembre de 2019.
Seguridad del paciente
Un comité de seguimiento independiente realizará un análisis de seguridad basado en la tasa de fugas anastomóticas en el grupo experimental (es decir, grupo «sin ileostomía»): el umbral elegido será del 15%, ya que representa una tasa de fugas anastomóticas un 30% mayor en comparación con las tasas disponibles en la literatura para los casos de proctectomía completa con ileostomía (8 a 16%) . La gestión de las modificaciones del protocolo y de los acontecimientos adversos seguirá los procedimientos del departamento de reglamentación del patrocinador.
Normas de difusión y publicación
Los resultados del estudio se presentarán en reuniones internacionales, nacionales y departamentales y se publicarán en una revista médica internacional bajo la supervisión del investigador.