La secuenciación de los tumores de endometrio avanzados con el ensayo MSK-IMPACT™ proporciona un método eficaz para detectar la inestabilidad de microsatélites (MSI) y los síndromes de predisposición al cáncer de línea germinal, que están presentes en conjunto en el 16 por ciento de las pacientes, así como las variantes somáticas potencialmente procesables, según nuestro reciente análisis retrospectivo.
En general, MSK-IMPACT identificó mutaciones potencialmente procesables en el 68 por ciento de los pacientes. El 27 por ciento de estos pacientes se inscribieron en ensayos clínicos coincidentes, de los cuales el 47 por ciento logró un beneficio clínico. (1) Nuestros resultados indican que la caracterización de la genómica subyacente del cáncer de endometrio avanzado de forma prospectiva puede ayudar a refinar los pronósticos y a informar sobre las selecciones de tratamiento, lo que conduce a mejorar los resultados de las pacientes.
Los resultados representan una estimación conservadora del porcentaje de pacientes con cáncer de endometrio avanzado que podrían beneficiarse de un plan de tratamiento personalizado guiado por esta estrategia de pruebas moleculares. Desde la reciente aprobación del pembrolizumab por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. para los tumores sólidos con alto nivel de MSI o deficientes en la reparación de emparejamientos (dMMR), la detección de tumores que albergan estas alteraciones ha adquirido una importancia terapéutica inmediata. A medida que el coste y la eficiencia operativa de la secuenciación de nueva generación sigan aumentando, esperamos que se adopte rápida y ampliamente en el tratamiento del cáncer de endometrio.
Reparación defectuosa de los emparejamientos y la inestabilidad de los microsatélites
La reparación de los emparejamientos es una respuesta biológica que reconoce y revierte los desajustes de las bases y los errores de inserción y deleción en una sola cadena de ADN. Una respuesta defectuosa de la MMR da lugar a la MSI, un estado de hipermutación en el genoma que se asocia a la resistencia a la quimioterapia pero a la sensibilidad a la inmunoterapia. (2)
En mayo de 2017, la FDA concedió la aprobación acelerada al agente anti-PD1 pembrolizumab como el primer fármaco aprobado para tumores sólidos con dMMR independientemente del tipo de tejido. (3) Sin embargo, los datos clínicos emergentes muestran que el cáncer dMMR no siempre responde a la inmunoterapia, y el cáncer que responde a los inhibidores del punto de control inmunitario no siempre se clasifica correctamente como dMMR con los ensayos convencionales de inmunohistoquímica (IHC) y reacción en cadena de la polimerasa. (4) Por lo tanto, se han desarrollado enfoques más avanzados para caracterizar las firmas mutacionales asociadas con dMMR, (5) como la evaluación de MSI a través de la secuenciación de próxima generación. (6), (7), (8)
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Nuevas ideas para caracterizar el cáncer de endometrio
El cáncer de endometrio es un conjunto de varios subtipos de cáncer que surgen en el útero y que, en conjunto, constituyen el cáncer ginecológico más común. En 2018, se estima que se diagnosticarán 63.000 nuevos casos en los Estados Unidos, lo que provocará más de 11.000 muertes. (9) El pronóstico se ha basado normalmente en el grado histológico y el estadio clínico. Estudios retrospectivos exhaustivos han identificado cuatro subtipos moleculares distintos de cáncer de endometrio basados en el patrón de alteraciones somáticas del número de copias: POLE mutante o ultramutado, MSI alto o hipermutado, número de copias bajo y número de copias alto. (10) Los análisis genómicos recientes también han identificado posibles objetivos terapéuticos importantes en el cáncer de endometrio, como la vía P13K, la inhibición del ciclo celular y la regulación epigenética. (11)
El presente estudio es el primero en evaluar la utilidad clínica de la caracterización molecular de tumores y especímenes normales emparejados en pacientes con cáncer de endometrio avanzado activo. Un equipo de investigación multidisciplinar de investigadores del Memorial Sloan Kettering analizó los historiales clínicos y de tratamiento y los datos de secuenciación clínica prospectiva y de IHC de 197 tumores perfilados con MSK-IMPACT de 189 pacientes con cáncer de endometrio avanzado. (1) Los datos se generaron en el contexto de un ensayo clínico pancanceroso en curso (NCT01775072), que está evaluando la utilidad de los perfiles genómicos en pacientes con cánceres sólidos y hematológicos y comparando los hallazgos moleculares con los resultados de los pacientes y las respuestas a los tratamientos oncológicos dirigidos y de otro tipo.
La carga mutacional del tumor ha surgido como un biomarcador predictivo para los inhibidores de puntos de control inmunitarios en varios tipos de cáncer. En esta cohorte de cáncer de endometrio, las muestras con una alta carga mutacional se caracterizaron por tener MSI (n = 28), POLE (n = 1), o MSI e hipermutación mediada por POLE (n = 1), lo que confirma que la MSI representa la gran mayoría de los casos de alta carga tumoral en pacientes con cáncer de endometrio. En particular, en varios tumores MSI-H identificados por la prueba MSI-IMPACT, la IHC estándar no pudo identificar la pérdida de una proteína MMR. (1)
En comparación con los subtipos moleculares de cáncer de endometrio previamente identificados, basados en los patrones de alteraciones del número de copias, también encontramos tres grupos distintos: El clúster A comprendía predominantemente tumores de alto grado con varias histologías, estaba enriquecido para la mutación TP53, y se sometió a la duplicación de todo el genoma; el clúster B consistía en su mayoría en tumores endometrioides de grado FIGO 1/2, que estaban enriquecidos para mutaciones PTEN; y el clúster C comprendía tumores endometrioides de alto grado y tumores no endometrioides con pérdidas de ganancias 1q y pérdidas heterocigotas en todo el genoma. Las pacientes del grupo C tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión significativamente menor, de 9,6 meses, en comparación con los 17,0 y 17,4 meses de los grupos A y B, respectivamente (p = 0,006). (1)
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Mutaciones terapéuticas
En total, el 67 por ciento de los pacientes (127/189) tenían al menos una mutación potencialmente procesable, para la que existe un tratamiento aprobado por la FDA o un agente en investigación clínica. Las mutaciones potencialmente procesables más comunes incluían mutaciones en los genes P1K3CA (n = 66/189 casos, 35 por ciento) y PTEN (n = 54/189, 29 por ciento), MSI alto (cualquier evidencia; n = 30/189, 16 por ciento) y amplificaciones de ERBB2 (n = 16/189, 8 por ciento). (1)
El 27 por ciento de los pacientes (34/127) con mutaciones potencialmente procesables se inscribieron en ensayos clínicos emparejados. La alteración que más comúnmente condujo a la administración de una terapia emparejada fue una mutación P1K3CA (n = 12). Treinta y uno de los 34 pacientes emparejados (91,2%) se inscribieron en ensayos clínicos que incluían únicamente terapias dirigidas, y tres (8,8%) se inscribieron en estudios que también incluían quimioterapia. En general, la tasa de beneficio clínico de los pacientes en los ensayos clínicos emparejados molecularmente fue del 47 por ciento (n = 16/34), superando las tasas históricas. (1)
Con respecto a las mutaciones de la línea germinal, la secuenciación clínica identificó a tres pacientes con mutaciones raras en el gen BRCA2 y a una paciente con un tumor endometrioide de grado 2 que albergaba una mutación del sitio de empalme MLH1 asociada al síndrome de Lynch. El proceso de anonimización irreversible necesario para llevar a cabo el análisis de la línea germinal impidió una mayor caracterización clínica de las pacientes positivas a la línea germinal, sin embargo, tales estudios están previstos en el futuro. (1)
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Avanzando la investigación molecular del cáncer
Desarrollado por bioinformáticos, patólogos moleculares y científicos del genoma en el MSK, MSK-IMPACT se ha empleado para analizar tumores en pacientes con cáncer avanzado desde enero de 2014. MSK-IMPACT, que recibió la autorización de la FDA en noviembre de 2017, está actualmente disponible para los pacientes del MSK y los de la red de la Alianza MSK. Hasta la fecha, hemos recopilado datos de tumores y secuencias normales emparejadas de una cohorte única de más de 30.000 pacientes con cáncer avanzado, así como datos patológicos y clínicos disponibles. Estos datos están siendo estudiados por investigadores clínicos y de laboratorio en el MSK para identificar mutaciones somáticas clínicamente relevantes, nuevas alteraciones no codificantes y firmas mutacionales que son compartidas por tipos de tumores comunes y raros. (12) A medida que aumenta nuestra base de conocimientos, seguimos ampliando el panel. Actualmente, MSK-IMPACT analiza 468 genes asociados al cáncer. Para acelerar aún más el descubrimiento de nuevas dianas farmacológicas y biomarcadores predictivos de la respuesta a los fármacos, todos los datos clínicos y genómicos de los pacientes han sido desidentificados y compartidos con la comunidad científica a través del cBioPortal para la Genómica del Cáncer, un portal desarrollado originalmente en el MSK y alojado por el Centro de Oncología Molecular Marie-Josée y Henry R. Kravis del MSK. También compartimos datos a través del Proyecto GENIE de la AACR (un proyecto de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer denominado Intercambio de Información sobre la Evidencia Genómica de las Neoplasias), una colaboración entre ocho importantes centros oncológicos que están aunando recursos para aprovechar la secuenciación genómica de los tumores con el fin de avanzar en la oncología de precisión.
En el MSK, seguimos siendo pioneros en la traslación de los conocimientos moleculares a la investigación clínica. La estrecha colaboración entre equipos de médicos-científicos con formación clínica y científica diversa ha dado lugar a avances reconocidos internacionalmente en el tratamiento del cáncer de pulmón, el melanoma, el cáncer de tiroides y el cáncer de próstata, entre otros tipos de tumores.
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