Grupo farmacoterapéutico: Preparado antigota, preparados que inhiben la producción de ácido úrico. Código ATC: M04AA03.
Pharmacology: Farmacodinámica: Mecanismo de acción: El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en el ser humano y se genera en la cascada de hipoxantina → xantina → ácido úrico. Ambos pasos de las transformaciones mencionadas son catalizados por la xantina oxidasa (XO). El febuxostat es un derivado del 2-ariltiazol que consigue su efecto terapéutico de disminuir el ácido úrico sérico mediante la inhibición selectiva de la XO. Febuxostat es un potente inhibidor selectivo no purínico de la XO (NP-SIXO) con un valor Ki de inhibición in vitro inferior a un nanomolar. Febuxostat ha demostrado que inhibe potentemente tanto la forma oxidada como la reducida de la XO. A concentraciones terapéuticas, febuxostat no inhibe otras enzimas implicadas en el metabolismo de las purinas o las pirimidinas, a saber, la guanina desaminasa, la guanina hipoxantina fosforibosiltransferasa, la orotato fosforibosiltransferasa, la orotidina monofosfato descarboxilasa o la purina nucleósido fosforilasa.
Eficacia y seguridad clínicas: La eficacia de febuxostat se demostró en tres estudios pivotales de fase 3 (los dos estudios pivotales APEX y FACT, y el estudio adicional CONFIRMS que se describe a continuación) que se realizaron en 4101 pacientes con hiperuricemia y gota. En cada estudio pivotal de fase 3, febuxostat demostró una capacidad superior para reducir y mantener los niveles de ácido úrico en suero en comparación con el alopurinol. El criterio de valoración primario de la eficacia en los estudios APEX y FACT fue la proporción de pacientes cuyos últimos 3 niveles mensuales de ácido úrico eran < 6,0 mg/dL (357 μmol/L). En el estudio adicional de fase 3 CONFIRMS, el criterio de valoración primario de la eficacia fue la proporción de pacientes cuyo nivel de ácido úrico en suero era < 6,0 mg/dL en la visita final. En estos estudios no se han incluido pacientes con trasplante de órganos (ver Precauciones).
Estudio CONFIRMS: El estudio CONFIRMS fue un estudio de fase 3, aleatorizado, controlado, de 26 semanas, para evaluar la seguridad y eficacia de febuxostat 40 mg y 80 mg, en comparación con alopurinol 300 mg o 200 mg, en pacientes con gota e hiperuricemia. Se aleatorizaron dos mil doscientos sesenta y nueve (2269) pacientes: febuxostat 40 mg QD (n=757), febuxostat 80 mg QD (n=756), o alopurinol 300/200 mg QD (n=756). Al menos el 65% de los pacientes tenían una insuficiencia renal leve-moderada (con un aclaramiento de creatinina de 30-89 mL/min). La profilaxis contra los brotes de gota fue obligatoria durante el período de 26 semanas.
La proporción de pacientes con niveles de urato sérico de < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) en la visita final, fue del 45% para febuxostat 40 mg, del 67% para febuxostat 80 mg y del 42% para alopurinol 300/200 mg, respectivamente.
Estudio APEX: El Estudio de eficacia de alopurinol y febuxostat controlado con placebo (APEX) fue un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y de 28 semanas de duración. Mil setenta y dos (1072) pacientes fueron aleatorizados: placebo (n=134), febuxostat 80 mg QD (n=267), febuxostat 120 mg QD (n=269), febuxostat 240 mg QD (n=134) o alopurinol (300 mg QD para pacientes con una creatinina sérica basal ≤15 mg/dL o 100 mg QD para pacientes con una creatinina sérica basal >1,5 mg/dL y ≤2,0 mg/dL). Se utilizaron 240 mg de febuxostat (2 veces la dosis más alta recomendada) como dosis de evaluación de la seguridad.
El estudio APEX mostró una superioridad estadísticamente significativa del brazo de tratamiento de febuxostat 80 mg QD frente a las dosis utilizadas convencionalmente de alopurinol 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) en la reducción de la sUA por debajo de 6,0 mg/dL (357 μmol/L) (véase la Tabla 1).
Estudio FACT: El estudio Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) fue un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y de 52 semanas de duración. Setecientos sesenta (760) pacientes fueron aleatorizados: febuxostat 80 mg QD (n=256), febuxostat 120 mg QD (n=251), o alopurinol 300 mg QD (n=253).
El estudio FACT demostró la superioridad estadísticamente significativa del brazo de tratamiento de febuxostat 80 mg QD frente al brazo de tratamiento de alopurinol 300 mg utilizado convencionalmente para reducir y mantener la sUA por debajo de 6,0 mg/dL (357 μmol/L).
La Tabla 1 resume los resultados de los criterios de valoración de la eficacia en los 3 estudios: Ver Tabla 1.
Haga clic en el icono para ver la tabla/diagrama/imagen
La capacidad de febuxostat para reducir los niveles de ácido úrico sérico fue rápida y persistente.
La reducción del nivel de ácido úrico sérico a <6,0 mg/dL (357 μmol/L) se observó en la visita de la Semana 2 y se mantuvo a lo largo del tratamiento.
Punto final primario en el subgrupo de pacientes con insuficiencia renal: En el estudio CONFIRMS se definió prospectivamente un análisis en pacientes con gota que presentaban un deterioro renal de leve a moderado, como se muestra en la Tabla 2, febuxostat 80 mg fue significativamente más eficaz para reducir los niveles de urato sérico a < 6,0 mg/dL (357μmol/L) en comparación con alopurinol 300 mg/200 mg o febuxostat 40 mg en pacientes que presentaban gota con un deterioro renal de leve a moderado (65% de los pacientes estudiados). (Véase la tabla 2.)Haga clic en el icono para ver la tabla/diagrama/imagen
Punto final primario en el subgrupo de pacientes con sUA ≥ 10 mg/dL: Aproximadamente el 40% de los pacientes (APEX y FACT combinados) tenían un sUA basal de ≥ 10 mg/dL. En este subgrupo, febuxostat alcanzó el criterio de valoración primario de eficacia (sUA < 6,0 mg/dL en las últimas 3 visitas) en el 41 % (80 mg QD) de los pacientes, en comparación con el 9 % en los grupos de alopurinol 300 mg/100 mg QD y el 0 % en los grupos de placebo.
En el estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que alcanzó el criterio de valoración primario de eficacia (sUA < 6.0 mg/dL en la visita final) para los pacientes con un nivel inicial de urato sérico de ≥ 10 mg/dL tratados con febuxostat 40 mg QD fue del 27% (66/249), con febuxostat 80 mg QD del 49% (125/254) y con alopurinol 300 mg/200 mg QD del 31% (72/230), respectivamente.
Resultados clínicos: proporción de pacientes que requirieron tratamiento para un brote de gota: Estudio APEX: Durante el periodo de profilaxis de 8 semanas, la proporción de sujetos que requirieron tratamiento por una crisis de gota fue del 28%-febuxostat 80 mg, del 23%-allopurinol 300 mg y del 20%-placebo. Los brotes aumentaron tras el periodo de profilaxis y disminuyeron gradualmente con el tiempo. Entre el 46% y el 55% de los sujetos recibieron tratamiento para las crisis de gota entre la semana 8 y la 28. Se observaron brotes de gota durante las últimas 4 semanas del estudio (semanas 24-28) en el 15% (febuxostat 80 mg), 14% (alopurinol 300 mg) y 20% (placebo) de los sujetos.
Estudio FACT: Durante el periodo de profilaxis de 8 semanas, la proporción de sujetos que requirieron tratamiento por un brote de gota fue del 22% y del 21% para los grupos de tratamiento de febuxostat 80 mg y alopurinol 300 mg respectivamente. Después del período de profilaxis de 8 semanas, la incidencia de brotes aumentó y disminuyó gradualmente con el tiempo (el 64% y el 70% de los sujetos recibieron tratamiento por brotes de gota entre la semana 8 y la 52). Se observaron brotes de gota durante las últimas 4 semanas del estudio (Semanas 49-52) en el 6% (febuxostat 80 mg) y el 11% (alopurinol 300 mg) de los sujetos.
La proporción de sujetos que requirieron tratamiento para un brote de gota (Estudio APEX y FACT) fue numéricamente menor en los grupos que alcanzaron un nivel medio de urato sérico post-base <60 mg/dL, <5,0 mg/dL, o <4,0 mg/dL en comparación con el grupo que alcanzó un nivel medio de urato sérico postbasal ≥6,0 mg/dL durante las últimas 32 semanas del periodo de tratamiento (Semana 20-Semana 24 a Semana 49 – 52 intervalos).
Estudio CONFIRMS: Los porcentajes de pacientes que requirieron tratamiento por brotes de gota (del día 1 al mes 6) fueron del 31% y del 25% para los grupos de febuxostat 80 mg y alopurinol, respectivamente. No se observaron diferencias en la proporción de pacientes que requirieron tratamiento por brotes de gota entre los grupos de febuxostat 80 mg y 40 mg.
Estudios de extensión a largo plazo y abiertos: Estudio EXCEL (C02-021): El estudio Excel fue un estudio de extensión de fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado, controlado con alopurinol y de seguridad para pacientes que habían completado los estudios pivotales de fase 3 (APEX o FACT). Se incluyeron 1.086 pacientes: febuxostat 80 mg QD (n=649), febuxostat120 mg QD (n=292) y alopurinol 300/100 mg QD (n=145). Alrededor del 69% de los pacientes no necesitaron ningún cambio de tratamiento para lograr un tratamiento estable final. Los pacientes que tuvieron 3 niveles consecutivos de sUA >6,0 mg/dL fueron retirados.
Los niveles de urato sérico se mantuvieron a lo largo del tiempo (es decir, el 91% de los pacientes en tratamiento inicial con febuxostat 80 mg tenían sUA <6,0 mg/dL en el mes 36).
Los datos de tres años mostraron una disminución de la incidencia de brotes de gota con menos del 4% de los pacientes que requirieron tratamiento por un brote (es decir. más del 96% de los pacientes no requirieron tratamiento para un brote) en el mes 16-24 y en el mes 30-36.
El 46% de los pacientes en tratamiento estable final de febuxostat 80 mg QD tuvieron una resolución completa del tofo primario palpable desde el inicio hasta la visita final.
El estudio FOCUS (TMX-01-005) fue un estudio de extensión de seguridad de fase 2, abierto, multicéntrico, de 5 años de duración para los pacientes que habían completado las 4 semanas de dosificación doble ciega de febuxostat en el estudio TMX-00-004. Se inscribieron 116 pacientes que recibieron inicialmente febuxostat 80 mg QD. El 62% de los pacientes no requirió ningún ajuste de la dosis para mantener la sUA <6,0 mg/dL y el 38% de los pacientes requirió un ajuste de la dosis para alcanzar una dosis final estable.
La proporción de pacientes con niveles de urato sérico de <60 mg/dL (357 μmol/L) en la visita final fue superior al 80% (81-100%) en cada dosis de febuxostat.
Durante los estudios clínicos de fase 3, se observaron anormalidades leves en las pruebas de la función hepática en pacientes tratados con febuxostat (5,0%). Estas tasas fueron similares a las notificadas con alopurinol (4,2%) (ver Precauciones). Se observó un aumento de los valores de TSH (>5,5 μIU/mL) en pacientes en tratamiento a largo plazo con febuxostat (5,5%) y en pacientes con alopurinol (5,8%) en los estudios de extensión abierta a largo plazo (ver Precauciones).
Estudios a largo plazo posteriores a la comercialización: El estudio CARES (TMX-67_301) fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, sin inferioridad, en el que se compararon los resultados CV con febuxostat frente a alopurinol en pacientes con gota y antecedentes de enfermedad CV grave, incluyendo IM, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria o cerebral, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio hospitalizado, enfermedad vascular periférica o diabetes mellitus con evidencia de enfermedad microvascular o macrovascular. Para conseguir una sUA inferior a 6 mg/dL, la dosis de febuxostat se tituló desde 40 mg hasta 80 mg (independientemente de la función renal) y la dosis de alopurinol se tituló en incrementos de 100 mg desde 300 hasta 600 mg en pacientes con función renal normal y deterioro renal leve y desde 200 hasta 400 mg en pacientes con deterioro renal moderado.
El criterio de valoración primario en CARES fue el tiempo hasta la primera aparición de MACE, un compuesto de IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, muerte CV y angina inestable con revascularización coronaria urgente.
Los criterios de valoración (primarios y secundarios) se analizaron según el análisis por intención de tratar (ITT), incluyendo a todos los sujetos que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio a doble ciego.
En total, el 56,6% de los pacientes interrumpieron el tratamiento del ensayo prematuramente y el 45% de los pacientes no completaron todas las visitas del ensayo.
En total, 6.190 pacientes fueron seguidos durante una mediana de 32 meses y la mediana de la duración de la exposición fue de 728 días para los pacientes del grupo de febuxostat (n 3098) y de 719 días en el grupo de alopurinol (n 3092).
El criterio de valoración primario de MACE se produjo en tasas similares en los grupos de tratamiento de febuxostat y alopurinol (10,8% frente a 10,4% de los pacientes, respectivamente; cociente de riesgos 1,03; intervalo de confianza del 95% repetido a dos bandas 0,89-1,21).
En el análisis de los componentes individuales de MACE, la tasa de muertes CV fue mayor con febuxostat que con alopurinol (4,3% frente a 3,2% de los pacientes; HR 1,34; IC del 95% 1,03-1,73). La muerte súbita cardíaca fue la causa más común de las muertes CV adjudicadas en el grupo de febuxostat (83 de 3.098; 2,7%) en comparación con el grupo de alopurinol (56 de 3.092; 1,8%). La plausibilidad biológica de la muerte CV asociada a febuxostat no está clara. Las tasas de los demás eventos MACE fueron similares en los grupos de febuxostat y alopurinol, es decir, IM no mortal (3,6% frente a 3,8% de los pacientes; HR 0,93; IC 95% 0,72-1,21), accidente cerebrovascular no mortal (2,3% frente a 2,3% de los pacientes; HR 1,01; IC 95% 0,73-1,41) y revascularización urgente por angina inestable (1,6% frente a 1,8% de los pacientes; HR 0,86; IC 95% 0,59-1,26). La tasa de mortalidad por todas las causas también fue mayor con febuxostat que con alopurinol (7,8% frente al 6,4% de los pacientes; HR 1,22; IC del 95%: 1,01-1,47), lo que se debió principalmente a la mayor tasa de muertes CV en ese grupo (ver Precauciones).
Las tasas de hospitalización adjudicada por insuficiencia cardíaca, ingresos hospitalarios por arritmias no asociadas a isquemia, eventos tromboembólicos venosos y hospitalización por ataques isquémicos transitorios fueron comparables para febuxostat y alopurinol.
Farmacocinética: En sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y el área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (AUC) de febuxostat aumentaron de forma proporcional a la dosis tras dosis únicas y múltiples de 10 mg a 120 mg. Para las dosis entre 120 mg y 300 mg, se observa un aumento del AUC mayor que el proporcional a la dosis para febuxostat. No hay acumulación apreciable cuando se administran dosis de 10 mg a 240 mg cada 24 horas. Febuxostat tiene una semivida de eliminación terminal media aparente (t1/2) de aproximadamente 5 a 8 horas.
Se realizaron análisis farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales en 211 pacientes con hiperuricemia y gota, tratados con febuxostat 40-240 mg QD. En general, los parámetros farmacocinéticos de febuxostat estimados por estos análisis son consistentes con los obtenidos en sujetos sanos, lo que indica que los sujetos sanos son representativos para la evaluación farmacocinética/farmacodinámica en la población de pacientes con gota.
Absorción: Febuxostat se absorbe rápidamente (tmáx de 1,0-1,5 h) y bien (al menos el 84%). Tras dosis orales únicas o múltiples de 40 mg, 80 mg y 120 mg una vez al día, la Cmáx es de aproximadamente 1,5-1,6 μg/mL, 2,8-3,2 μg/mL y 5,0-5,3 μg/mL, respectivamente. No se ha estudiado la biodisponibilidad absoluta de la formulación en comprimidos de febuxostat.
Después de múltiples dosis orales de 80 mg una vez al día o de una dosis única de 120 mg con una comida rica en grasas, se produjo una disminución del 49% y del 38% en la Cmáx y del 18% y del 16% en el AUC, respectivamente. Sin embargo, no se observó ningún cambio clínicamente significativo en el porcentaje de disminución de la concentración sérica de ácido úrico cuando se probó (dosis múltiple de 80 mg). Por lo tanto, Feburic puede tomarse sin tener en cuenta los alimentos.
Distribución: El volumen de distribución aparente en estado estacionario (Vss/F) de febuxostat oscila entre 29 y 75 L tras dosis orales de 10-300 mg. La unión a proteínas plasmáticas de febuxostat es aproximadamente del 99%.2%, (principalmente a la albúmina), y es constante en el intervalo de concentración alcanzado con dosis de 40 y 80 mg. La unión a proteínas plasmáticas de los metabolitos activos oscila entre el 82% y el 91% aproximadamente.
Biotransformación: Febuxostat se metaboliza ampliamente por conjugación a través del sistema enzimático de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UDPGT) y por oxidación a través del sistema del citocromo P450 (CYP). Se han identificado cuatro metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos, de los cuales tres aparecen en el plasma de los seres humanos. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que esos metabolitos oxidativos se formaron principalmente por CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9 y el glucurónido de febuxostat se formó principalmente por UGT 1A1, 1A8 y 1A9.
Eliminación: Febuxostat se elimina por las vías hepática y renal. Tras una dosis oral de 80 mg de febuxostat marcado con 14C, aproximadamente el 49% de la dosis se recuperó en la orina como febuxostat inalterado (3%), el acilglucurónido del principio activo (30%), sus metabolitos oxidativos conocidos y sus conjugados (13%), y otros metabolitos desconocidos (3%). Además de la excreción urinaria, aproximadamente el 45% de la dosis se recuperó en las heces como febuxostat inalterado (12%), el acilglucurónido del principio activo (1%), sus metabolitos oxidativos conocidos y sus conjugados (25%), y otros metabolitos desconocidos (7%).
Deterioro renal: En un estudio farmacocinético de fase I específico, tras dosis múltiples de 80 mg de febuxostat en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, la Cmáx de febuxostat no cambió, en relación con los sujetos con función renal normal. El AUC total medio de febuxostat aumentó aproximadamente 1,8 veces, de 7,5 μg-h/mL en el grupo con función renal normal a 13,2 μg-h/mL en el grupo con disfunción renal grave. La Cmáx y el AUC de los metabolitos activos aumentaron hasta 2 y 4 veces, respectivamente. Sin embargo, no es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada.
En base al análisis farmacocinético poblacional, tras múltiples dosis de 40 mg u 80 mg de febuxostat, los valores medios del aclaramiento oral (CL/F) de febuxostat en pacientes con gota y disfunción renal leve (n=334), moderada (n=232) o grave (n=34) disminuyeron en un 14%, 34% y 48%, respectivamente, en comparación con los pacientes con función renal normal (n=89). Los valores medios correspondientes del AUC de febuxostat en estado estacionario en pacientes con insuficiencia renal aumentaron un 18%, 49% y 96% después de la dosis de 40 mg, y un 7%, 45% y 98% después de la dosis de 80 mg, respectivamente, en comparación con los pacientes con función renal normal.
Insuficiencia hepática: Tras dosis múltiples de 80 mg de febuxostat en pacientes con deterioro hepático leve (clase A de Child-Pugh) o moderado (clase B de Child-Pugh), la Cmáx y el AUC de febuxostat y sus metabolitos no cambiaron significativamente en comparación con sujetos con función hepática normal. No se han realizado estudios en pacientes con deterioro hepático grave (Clase C de Child-Pugh).
Edad: No se observaron cambios significativos en el AUC de febuxostat o sus metabolitos tras dosis orales múltiples de febuxostat en ancianos en comparación con sujetos sanos más jóvenes.
Género: Tras dosis orales múltiples de febuxostat, la Cmáx y el AUC fueron un 24% y un 12% mayores en las mujeres que en los hombres, respectivamente. Sin embargo, la Cmáx y el AUC corregidos por el peso fueron similares entre los géneros. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.
Toxicología: Datos de seguridad preclínica: Los efectos en los estudios no clínicos se observaron generalmente a exposiciones superiores a la exposición humana máxima.
Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: Se realizaron estudios de carcinogenicidad de dos años en ratas F344 y ratones B6C3F1. Se observó un aumento del papiloma de células transicionales y del carcinoma de vejiga urinaria a 24 mg/kg (25 veces la exposición plasmática humana a la dosis máxima recomendada en humanos de 80 mg/día) y a 18,75 mg/kg (12,5 veces la exposición plasmática humana a 80 mg/día) en ratas macho y ratones hembra, respectivamente. Las neoplasias de la vejiga urinaria fueron secundarias a la formación de cálculos en el riñón y la vejiga urinaria.
Una batería estándar de pruebas de genotoxicidad no reveló ningún efecto genotóxico biológicamente relevante para febuxostat.
Febuxostat a dosis orales de hasta 48 mg/kg/día no tuvo efectos sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo de ratas macho y hembra.
No hubo pruebas de alteración de la fertilidad, efectos teratogénicos o daños al feto debidos a febuxostat. Se observó una toxicidad materna en dosis elevadas, acompañada de una reducción del índice de destete y de un menor desarrollo de las crías en ratas con una exposición aproximadamente 4,3 veces superior a la humana. Los estudios teratológicos, realizados en ratas preñadas a aproximadamente 4,3 veces y en conejos preñados a aproximadamente 13 veces la exposición humana, no revelaron ningún efecto teratogénico.