Vuonna 1338 kaupungissa oli noin 17 000 kerjäläistä. Näistä 4 000 oli julkisen avustuksen piirissä. Oli kuusi peruskoulua, joissa oli 10 000 oppilasta, myös tyttöjä. Neljässä lukiossa opiskeli 600 oppilasta, joista muutama oli tyttöjä. He opiskelivat kirjallisuutta ja filosofiaa.
Väestöstä, jonka määräksi arvioitiin 80 000 ennen vuoden 1349 mustaa surmaa, noin 25 000:n arvioidaan työskennelleen kaupungin villateollisuudessa. Vuonna 1345 Firenzessä yrittivät lakkoilla villakarpaajat (ciompi), jotka vuonna 1378 nousivat lyhyeen kapinaan oligarkkihallintoa vastaan, joka tunnetaan nimellä Ciompi-kapina. Heidän tukahduttamisensa jälkeen kaupunki joutui vuosina 1382-1434 Medici-suvun katkerien kilpailijoiden, Albizzi-suvun, valtaan. Cosimo de’ Medici (1389-1464) oli ensimmäinen Medici-suvun jäsen, joka hallitsi kaupunkia kulissien takaa. Vaikka kaupunki oli teknisesti eräänlainen demokratia, hänen valtansa perustui laajaan mesenaattien verkostoon ja poliittiseen liittoon kaupungin uusien maahanmuuttajien, gente nuovan, kanssa. Myös se, että Medicit olivat paavin pankkiireja, edisti heidän näkyvyyttään. Cosimoa seurasi hänen poikansa Piero di Cosimo de’ Medici (1416-1469), jota seurasi pian tämän jälkeen Cosimon pojanpoika Lorenzo vuonna 1469. Lorenzo de’ Medici oli suuri taidemesenaatti, joka tilasi teoksia Michelangelolta, Leonardo da Vinciltä ja Sandro Botticelliltä.
Florence vuoden 1493 puupiirroksessa Hartmann Schedelin Nürnbergin kronikassa
Lorenzon kuoltua vuonna 1492 hänen poikansa Piero Epäonninen otti vallan haltuunsa, mutta hänen valtakautensa oli lyhyt. Vuonna 1494 Ranskan kuningas Kaarle VIII hyökkäsi Italiaan ja tunkeutui Toscanaan matkalla Napolin kuningaskunnan valtaistuimelle. Pieron tehtyä alistuvan sopimuksen Kaarlen kanssa firenzeläiset vastasivat pakottamalla hänet maanpakoon, ja Medicien ensimmäinen hallituskausi päättyi tasavaltaisen hallituksen palauttamiseen. Radikaalin dominikaanipriori Girolamo Savonarolan opetukset vaikuttivat paljon Medicien vastaisiin tunnelmiin. Savonarola menetti kuitenkin aikanaan kannatuksensa, ja hänet hirtettiin vuonna 1498. Medicien hallinto palautettiin vasta vuonna 1512. Firenzeläiset ajoivat Medicit toistamiseen pois ja perustivat tasavallan uudelleen 16. toukokuuta 1527.
Yksilö, jolla oli hyvin epätavallinen näkemys tämän ajan poliittisista olosuhteista, oli Niccolò Machiavelli, jonka reseptejä Firenzen elvyttämiseksi vahvan johtajuuden alaisuudessa on usein pidetty poliittisen tarkoituksenmukaisuuden ja jopa pahuuden oikeutuksena. Medici-suku kidutti ja karkotti Machiavellin Firenzestä vuonna 1513 salaliittosyytösten vuoksi, joita pahensivat hänen siteensä Firenzen edelliseen tasavaltaiseen hallitukseen. Medicien toimeksiannosta Machiavelli kirjoitti vuonna 1520 Firenzen historiat, kaupungin historian.
Firenzen piiritys 1530
Espanjalaisten suorittama Firenzen 10 kuukautta kestänyt piiritys (1529-1530) lopetti Firenzen tasavallan, ja kaupungin hallitsijaksi nousi Alessandro de’ Medici. Piiritys tuhosi sen esikaupungit, romahdutti sen vientikaupan ja takavarikoi kansalaisten varallisuuden. Alessandro, joka hallitsi vuosina 1531-1537, oli ensimmäinen Medici, joka käytti Firenzen herttuan arvonimeä, jonka Pyhän Rooman keisari Kaarle V järjesti hänelle vuonna 1532. Vuonna 1569 paavi Pius V korotti herttua Cosimo I:n Toscanan suurherttuan arvoon. Medicit hallitsivat Toscanaa suurherttuoina vuoteen 1737 asti. Marcianon taistelun jälkeen vuonna 1554 kaupungin historiallinen kilpailija Siena valloitettiin, ja ainoa jäljellä oleva alue Toscanassa, jota ei hallittu Firenzestä käsin, oli Luccan tasavalta (myöhemmin herttuakunta).
Renessanssiajan Firenzessä väkijoukot olivat sekä yleisiä että vaikutusvaltaisia. Suvut olivat vastakkain jatkuvassa valtataistelussa. Poliittisesti kaksoispetokset ja petokset eivät olleet harvinaisia, joskus jopa perheiden sisällä. Poliittisesta väkivallasta, ryhmittymistä ja korruptiosta huolimatta renessanssin Firenzessä kokeiltiin erilaisia kansalaishallinnon muotoja ja vallanjakojärjestelyjä. Sotivien ryhmittymien ja perheiden sovittamiseksi yhteen kehitettiin monimutkainen vaalijärjestelmä vallanjakomekanismiksi. Viranhaltijat ja nimitetyt virkamiehet suorittivat salaisen vaalin kolmen tai neljän vuoden välein. He sitoivat kaikkien valittujen nimet pusseihin, joita oli yksi kutakin kaupungin sestoa eli kuudesosaa kohti. Kustakin pussista arvottiin joka toinen kuukausi yksi nimi, joka muodosti kaupungin korkeimman toimeenpanoviranomaisen, Signorian. Valintajärjestelmää valvottiin sen varmistamiseksi, ettei kaksi saman suvun jäsentä päätynyt samaan kuuden nimen erään.
Tämä arpajaisjärjestely järjesti Firenzen poliittisen rakenteen vuoteen 1434 asti, jolloin Medici-suku otti vallan. Säilyttääkseen hallinnan Medicit heikensivät valintaprosessia ottamalla käyttöön vaaleilla valittujen komiteoiden järjestelmän, jota he pystyivät tehokkaasti manipuloimaan pelon ja suosion avulla. Kaupungin arpajaisia järjestettiin edelleen, mutta varsinainen valta oli Medicien käsissä. Vuonna 1465 liikkeen kansalaisarpajaisten palauttamiseksi pysäytti ylimääräinen komissio, joka oli täynnä Medicien kannattajia.
Rooli taiteessa, kirjallisuudessa, musiikissa ja tieteessäTiede
Firenzessä 1300-1600-luvuilla tapahtunutta taiteen, kirjallisuuden ja tieteen tutkimuksen nousua edesauttoi firenzeläisten vahva talous, joka perustui rahaan, pankkitoimintaan, kauppaan sekä vaurauden ja vapaa-ajan viettoon.
Vahvasta taloudesta kehittyvän vapaa-ajan rinnalla katolisen kirkon kriisit (erityisesti kiista Ranskan Avignonin paavinistuimesta ja suuri skisma) sekä mustan surman katastrofaaliset vaikutukset johtivat keskiaikaisten arvojen uudelleenarviointiin, jonka tuloksena kehittyi humanistinen kulttuuri Petrarcan ja Boccaccion teosten kannustamana. Tämä sai aikaan klassisen antiikin uudelleen tarkastelun ja opiskelun, mikä johti renessanssiin.
Tämä renessanssi kukoisti paikallisesti noin vuodesta 1434 vuoteen 1534. Se pysähtyi yhteiskunnallisten, moraalisten ja poliittisten mullistusten keskellä. Siihen mennessä sen synnyttämä inspiraatio oli saanut koko muun Länsi-Euroopan syttymään uusista ajatuksista.
Florenska hyötyi aineellisesti ja kulttuurisesti tästä yhteiskunnallisen tietoisuuden murroksesta. Taiteen alalla firenzeläisten taiteilijoiden, arkkitehtien ja muusikoiden luomukset vaikuttivat monissa osissa Eurooppaa. Humanististen oppineiden tiettyjen antiikin kreikkalaisen draaman luonnetta koskevien spekulaatioiden huipentuma johti oopperan syntyyn 1590-luvulla.