Tässä tutkimuksessa osoitimme ensimmäistä kertaa, että Hct, Hb ja punasolut olivat yhteydessä verisuonten toimintaan ja verisuonten rakenteeseen miehillä. NID:n matalaan tertiiliin kuulumisen oikaistu kertoimisuhde oli merkitsevästi korkeampi < 42,9 %:n ja ≥ 49,0 %:n Hct-ryhmissä. NID:n matalaan tertiiliin kuulumisen oikaistu kertoimen suhde oli merkitsevästi suurempi < 13 g/dl Hb-ryhmässä, 14,0-14,9 g/dl Hb-ryhmässä ja ≥ 17,0 g/dl Hb-ryhmässä. NID:n matalaan tertiiliin kuulumisen oikaistu kertoimisuhde oli merkitsevästi korkeampi < 4,19 × 106/μl ja ≥ 5,40 × 106/μl RBC-ryhmissä. Lisäksi mukautettu todennäköisyyssuhde kuulumiselle brachiaalisen IMT:n alhaiseen tertiiliin oli merkitsevästi pienempi < 39,9 % Hct -ryhmissä kuin 46,0-48,9 % Hct -ryhmässä. Oikaistu kertoimen suhde, joka koskee matalaan tertiiliin kuulumista rannekanavan IMT:ssä, oli merkitsevästi pienempi < 14,9 g/dl Hb-ryhmissä kuin 16,0-16,9 g/dl Hb-ryhmässä. Hct 42,0-49,4 %, Hb 14,7-16,8 g/dl ja RBC 4,82-5,24 × 106/μL voivat olla optimaaliset tavoitetasot verisuonten toiminnan ja verisuonten rakenteen ylläpitämiseksi.
Tässä tutkimuksessa Hct 42,0-49,4 % oli paras verisuonten sileän lihaksen toiminnan kannalta. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että korkeat Hct-pitoisuudet liittyivät lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin1,2,3. Toisaalta pienten Hct-pitoisuuksien ja sydän- ja verisuonitautien välinen yhteys on kiistanalainen. Gagnon ym. osoittivat, että Hct:n ja sydän- ja verisuonitapahtumien aiheuttaman sairastuvuuden ja kuolleisuuden välillä oli J- tai U-muotoinen yhteys1. Riskitekijäkorjauksen jälkeen miesten sydän- ja verisuonitautien riski oli merkitsevästi suurentunut korkean Hct:n ryhmässä mutta ei matalan Hct:n ryhmässä. Gotoh ym. osoittivat, että matalat Hct-pitoisuudet olivat yhteydessä hemorragiseen aivohalvaukseen3. Hct:n, Hb:n ja RBC:n vaikutukset verisuonten toimintaan ja verisuonten rakenteeseen ovat epäselviä. Tässä tutkimuksessa osoitimme, että sekä matalat että korkeat Hct-, Hb- ja RBC-pitoisuudet olivat yhteydessä verisuonten sileän lihaksen toimintahäiriöön. Vosseler ym. osoittivat, että veren viskositeetti, joka laskettiin Hct:n ja plasman proteiinien avulla, korreloi negatiivisesti FMD:n kanssa potilailla, joilla ei ollut sepelvaltimotautia, kun taas veren viskositeetin ja FMD:n välillä ei ollut merkittävää yhteyttä potilailla, joilla oli aterokleroosi15. Tutkimuksemme ja aiempien tutkimusten tulosten ristiriita verisuonten toiminnan ja hematokriitin välisestä suhteesta johtuu tutkittavien erilaisesta määrästä ja tutkittavien erilaisista ominaisuuksista. Tässä tutkimuksessa tutkittavien määrä oli suurempi kuin aiemmissa tutkimuksissa. Tutkimuksemme osallistujat valittiin yleisestä väestöstä, mukaan lukien potilaat, joilla on sydän- ja verisuonitauti. Mielenkiintoista on, että Giannattasio ym. osoittivat, että Hct:n akuutti lasku 39,9 ± 0,8 %:sta 37,1 ± 0,4 %:iin ja Hb:n lasku 13,3 ± 0,3 ± 0,3:sta 12,2 ± 0,4 g/dl:iin 500 ml:n verenpoiston ja 500 ml:n keittosuolaliuoksen infuusiokäytön jälkeen heikensi verisuonten toimintaa potilailla, joilla on hemokromatoosi16. Henkilöillä, joiden Hct oli < 48,9 %, Hct korreloi positiivisesti FMD:n ja NID:n kanssa, ja Hct oli riippumaton NID:n ennustaja. Nämä havainnot viittaavat siihen, että henkilöillä, joilla on korkea tai matala Hct-, Hb- ja RBC-pitoisuus, on suuri riski verisuonten toimintahäiriöihin ja ateroskleroosin ennusteeseen.
Alhaisen Hct:n ja verisuonten sileän lihaksen toiminnan välisen yhteyden taustalla on joitakin mahdollisia mekanismeja. On mahdollista, että hapen kuljetuksen dynamiikka hemoglobiini- ja hematokriittitasoilla on yhteydessä verisuonten toimintaan. Thorling ym. osoittivat, että Hct korreloi positiivisesti kudosten happijännityksen kanssa jopa Hct-tasojen normaalialueilla, mikä viittaa siihen, että Hct:n lasku johtaa kudosten hapensaannin vähenemiseen17. Takemoto ym. osoittivat, että hypoksia vähensi endoteelin NO-syntaasin (eNOS) ilmentymistä Rho-assosioituneen kinaasin aktivoitumisen kautta18. Krooninen hypoksia vaikuttaa endoteelin toimintahäiriöön tulehduksen ja oksidatiivisen stressin lisääntymisen kautta19,20. Useat tutkimukset osoittivat, että Hct korreloi merkittävästi viskositeetin kanssa21,22. Hct on yksi tärkeimmistä veren viskositeettiin vaikuttavista tekijöistä. Lisäksi veren viskositeetti säätelee leikkausstressiä, joka indusoi endoteelin NO-tuotantoa. Martini ym. osoittivat, että eläimillä, joiden Hct oli suurentunut, plasman nitraatti/nitriittipitoisuudet olivat suurentuneet verrattuna kontrollieläimiin ja eNOS-kopioiviin hiiriin veren viskositeetin lisääntymisen vuoksi22. Nämä havainnot viittaavat siihen, että alhainen Hct-taso on haitallista verisuonten toiminnalle.
On esitetty joitakin mahdollisia mekanismeja, jotka ovat taustalla, kun liian korkea Hct on yhteydessä verisuonten sileän lihaksen toimintahäiriöön. Lewis ym. osoittivat, että potilailla, joilla oli Andien ylänköalueiden asukkaiden kroonisen vuoristotaudin aiheuttama liiallinen erytrosytoosi, oli endoteelin toimintahäiriö, joka oli osittain palautuva happi-inhalaation aikana, mikä viittaa siihen, että krooninen hypoksia voi aiheuttaa endoteelin toimintahäiriön potilailla, joilla on liiallinen erytrosytoosi23. Lisäksi korkeiden Hct-pitoisuuksien aiheuttama korkea veren viskositeetti sekä matalien Hct-pitoisuuksien aiheuttama matala veren viskositeetti aiheuttivat matalan kudoshappijännityksen. Hagen-Poiseuillen lain mukaan veren virtaus riippuu veren viskositeetista ja verisuonen säteestä. Perifeeristen verisuonten kokonaisresistanssi määräytyy veren viskositeetin ja sydämen ulostulon mukaan. Fowler et al. osoittivat, että korkea viskositeetti aiheutti alhaisen sydämen ulostulon24. Nämä havainnot viittaavat siihen, että korkeat Hct-pitoisuudet voivat aiheuttaa kudosten happijännityksen korkean perifeerisen verisuoniresistanssin ja alhaisen sydämen ulostulon kautta. Nämä havainnot viittaavat myös siihen, että korkea Hct-taso voi olla yksi verisuonten toimintahäiriön tekijöistä.
On osoitettu, että RBC:t vaikuttavat suoraan endoteelin toimintaan eNOS/NO-reitin ja NOS:n kaltaisen bioaktiivisuuden ja reaktiivisten happilajien tuotannon kautta25,26,27. Cortese-Krott ym. osoittivat, että RBC:t sisälsivät eNOS:ää ja tuottivat NO:ta terveillä koehenkilöillä sekä potilailla, joilla oli sepelvaltimotauti, ja että FMD korreloi merkitsevästi eNOS:n ilmentymisen ja eNOS:n aktiivisuuden kanssa RBC:ssä näillä koehenkilöillä25. Lisäksi Zhou ym. osoittivat uusia mekanismeja, joiden avulla endoteelin toiminta heikkeni tyypin 2 diabetes mellituksessa RBC:n arginaasi 1:n aktivoitumisen ja reaktiivisten happilajien tuotannon lisääntymisen kautta27. Nämä havainnot viittaavat siihen, että RBC:n toiminnalla sinänsä on tärkeä rooli ateroskleroosin patogeneesissä, ylläpidossa ja kehityksessä verisuonten toiminnan säätelyn kautta, mikä johtaa sydän- ja verisuonitauteihin ja sydän- ja verisuonitapahtumiin. Valitettavasti tutkimuksessamme ei ollut tietoa RBC:n toiminnasta, kuten eNOS/NO-reitistä, NOS:n kaltaisesta aktiivisuudesta ja oksidatiivisesta stressistä. RBC:n toiminnan arviointi mahdollistaisi tarkempien johtopäätösten tekemisen RBC:n muusta roolista kuin RBC:n määrästä verisuonten toiminnassa.
Yksinkertaisesti NID:tä arvioidaan rannevaltimon vasteella nitroglyseriinin sublingvaaliseen antoon. Uskomme kuitenkin, että verisuonten vaste eksogeeniselle NO:lle kuvastaa verisuonten sileän lihaksen toimintaa, koska NO vaikuttaa lopulta verisuonten sileän lihaksen soluihin. NID:tä onkin käytetty laajalti verisuonten sileän lihaksen toiminnan indikaattorina. Useat tutkijat ovat osoittaneet, että verisuonten vaste typpihapolle, mukaan lukien nitroglyseriinille, heijastaa verisuonten sileän lihaksen toimintaa ihmisten rannevaltimossa ja sepelvaltimossa sekä koe-eläinten eristetyssä aortan valtimossa28,29,30. On osoitettu, että NID on heikentynyt potilailla, joilla on useita sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, ja että se on riippumaton sydän- ja verisuonitapahtumien ennustaja12,31. Uskomme, että NID:llä arvioitua verisuonten sileän lihaksen vasteen vähenemistä voidaan määritellä myös verisuonten sileän lihaksen toimintahäiriöksi.
Viime aikoina joissakin tutkimuksissa on osoitettu, että tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla, jotka saivat tavanomaisen hoidon lisäksi natriumglukoosin kolotransportterin 2 estäjää, oli huomattavasti vähemmän sydän- ja verisuonitautien aiheuttamaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta kuin tavanomaisen hoidon lisäksi lumelääkettä saaneilla tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla32,33,34. EMPA-REG OUTCOME -tutkimus osoitti, että Hct:n (nousu 5,0 ± 5,3 % lähtötilanteesta 41,3 ± 5,7 %) ja Hb:n (nousu 0,8 ± 1,3 g/dl lähtötilanteesta 13,5 ± 1,5 g/dl) muutokset normaaleilla alueilla saattavat olla tärkeitä välittäjiä empagliflotsiinin aikaansaamassa sydän- ja verisuonitapahtumien, mukaan luettuna kardiovaskulaarinen kuolleisuus, ilmaantuvuuden vähenemisessä35. Tässä tutkimuksessa Hct korreloi positiivisesti FMD:n ja NID:n kanssa koehenkilöillä, joiden Hct < 48,9 %, mikä oli NID:n riippumaton muuttuja monimuuttuja-analyysissä. Lisäksi Hct-taso 42,0-49,4 %, Hb-taso 14,7-16,8 g/dl ja RBC-taso 4,82-5,24 × 106/μl voivat olla optimaaliset tavoitetasot verisuonten toiminnan ylläpitämiseksi. Hct-tason nostaminen 49,4 %:iin voi vähentää sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantuvuutta.
Tässä tutkimuksessa mukautettu kertoimen suhde (adjusted odds ratio) kuulumiselle brachiaalisen IMT:n alhaiseen tertiiliin oli merkitsevästi pienempi < 37.0 % Hct-ryhmässä ja 37,0-39,9 % Hct-ryhmässä kuin 46,0-48,9 % Hct-ryhmässä ja oli merkitsevästi pienempi < 13,9 g/dl Hb-ryhmässä ja 14,0-14,9 g/dl Hb-ryhmässä kuin 16,0-16,9 g/dl Hb-ryhmässä. BaPWV:n alhaiseen tertiiliin kuulumisen oikaistu kertoimen suhde oli merkitsevästi pienempi tasolla < 3,80 × 106/μL RBCs-ryhmässä ja 4,60-4,99 × 106/μL RBCs-ryhmässä kuin 5,00-5,39 × 106/μL RBCs-ryhmässä. Lee ym. osoittivat, että kaulavaltimon IMT korreloi positiivisesti veren viskositeetin ja Hct:n kanssa. Heidän tutkimuksessaan veren viskositeetti oli kaulavaltimon IMT:n riippumaton muuttuja monimuuttuja-analyysissä, kun taas Hct ei ollut kaulavaltimon IMT:n riippumaton muuttuja5. Kawamoto ym. osoittivat, että Hb-tasot eivät olleet yhteydessä baPWV:hen miehillä36. Valitettavasti Hct:n, Hb:n ja RBC:n suhteet verisuonten rakenteeseen ovat myös kiistanalaisia. Hct:n, Hb:n ja RBC:n rooli verisuonten rakenteessa on vahvistettava tulevaisuudessa suurissa kliinisissä tutkimuksissa.
Tässä tutkimuksessa ryhmillä, joilla oli korkeat Hct-, Hb- ja RBC-pitoisuudet, oli verisuonten sileän lihaksen toimintahäiriöitä, mutta ei epänormaalia verisuonten rakennetta. Tiedetään hyvin, että verisuonten toiminnan muutos tapahtuu ennen muutoksia verisuonten rakenteessa. Valitettavasti meillä ei ollut tietoa korkean Hct-, Hb- ja RBC-pitoisuuden kestosta. Kohorttitutkimukset ovat osoittaneet, että korkea Hct-pitoisuus sinänsä liittyi lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin1,2,3. NID saattaa olla herkempi sydän- ja verisuonitautien merkkiaine kuin brachiaalinen IMT tai baPWV henkilöillä, joilla on korkeat Hct- ja Hb-pitoisuudet.
Tutkimuksessamme on useita rajoituksia. Ensinnäkin tämä tutkimus on poikkileikkaustutkimus. Siksi emme voi määritellä Hct:n, Hb:n ja RBC:n kausaalisia suhteita verisuonten toimintahäiriöihin ja epänormaaliin verisuonirakenteeseen. Lisätutkimuksia tarvitaan vahvistamaan Hct-, Hb- ja RBC-tasojen muutosten vaikutukset verisuonten toimintaan ja rakenteeseen pitkäaikaisissa seurantajaksoissa käyttäen prospektiivista tutkimusasetelmaa. Toiseksi arvioimme Hct:n, Hb:n ja RBC:n yhteyttä verisuonten toimintaan ja rakenteeseen vain miehillä. Tiedetään hyvin, että kuukautisvuoto vaikuttaa Hct-, Hb- ja RBC-pitoisuuksiin. Meillä ei ollut tietoa kuukautiskierrosta mitattaessa verisuonten toimintaa ja rakennetta. Siksi jätimme naiset tutkimushenkilöiden ulkopuolelle. Lisätutkimuksia tarvitaan Hct-, Hb- ja RBC-pitoisuuksien ja verisuonten toiminnan ja rakenteen välisten suhteiden vahvistamiseksi naisilla, myös premenopausaalisilla naisilla, sekä miehillä kuukautiskierron säätämisen jälkeen. Kolmanneksi määrittelimme FMD:llä arvioidun verisuonten toimintahäiriön ja NID:llä arvioidun verisuonten toimintahäiriön FMD:n ja NID:n alhaisiksi tertiileiksi. Verisuonten toimintahäiriön kriteerien käyttö on parempi tapa laskea kertoimen suhde. FMD:llä arvioitua endoteelin toimintahäiriötä ja NID:llä arvioitua verisuonten sileän lihaksen toimintahäiriötä koskevia diagnostisia kriteerejä ei kuitenkaan ole vahvistettu. Siksi käytimme FMD:n ja NID:n matalia tertileitä verisuonten toimintahäiriönä kertoimen laskemisessa.