N-terminaalinen pro-aivojen natriureettinen peptidi ennustaa sydämen vajaatoimintapotilaiden sairaalasta kotiutumisen jälkeistä tulosta

Sydämen vajaatoiminta on invalidisoiva sairaus, johon liittyy korkeita kustannuksia.1,2 Sydämen vajaatoiminta aiheuttaa valtavan taakan sairaalahoidosta. Ennuste sairaalasta kotiutumisen jälkeen on huono, ja takaisinottoluvut ja kuolleisuus ovat korkeat.3-5 Yleisenä käytäntönä on ollut, että potilaat kotiutetaan oireiden paranemisen mukaan. Joissakin tutkimuksissa on pyritty tunnistamaan potilaat, joilla on suurempi kuoleman ja/tai takaisinottoriski ja jotka saattaisivat hyötyä intensiivisemmästä hoidosta.6

B-tyypin natriureettinen peptidi (BNP) on pääasiassa kammioperäinen hormoni, jota tuotetaan ja vapautuu vasteena kammion seinämäjännityksen lisääntymiseen. BNP, preprohormonin karboksiterminaalinen osa, erittyy perifeeriseen vereen yhtä suurina annoksina kuin preprohormonin aminoterminaalinen osa (NT-proBNP).7 BNP:n ja NT-proBNP:n diagnostinen arvo on vakiintunut potilailla, joilla epäillään HF:tä.8-13 Koska BNP- ja NT-proBNP-tasoja voidaan manipuloida hoidolla, ne laskevat läheisessä korrelaatiossa laskevien kiilapaineiden kanssa ja korreloivat toimintakyvyn kanssa, oletimme, että NT-proBNP-tasot voisivat olla hyödyllisiä arvioitaessa hoitovastetta ja määriteltäessä turvallista kotiutusajankohtaa.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida NT-proBNP:n arvoa kuoleman tai sairaalahoitoon palaamisen ennustamisessa kuuden kuukauden kuluessa kotiutuksesta dekompensoituneen HF:n vuoksi hoitoon otetuilla potilailla.

Menetelmät

Tutkimuksemme kohteena olivat kaikki potilaat, jotka otettiin lokakuun 2002 ja maaliskuun 2003 välisenä aikana sisätautien poliklinikallemme dekompensoituneen HF:n vuoksi. Dekompensoitunut HF määriteltiin oireiden pahenemiseksi potilailla, joilla oli vähintään yksi NYHA-luokan heikkeneminen. HF-diagnoosi perustui Euroopan kardiologiyhdistyksen (European Society of Cardiology) kriteereihin tai Framinghamin kriteereihin niiden potilaiden osalta, joilla ei ollut kaikukardiografista arviointia. Potilaat, joilla oli akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä, suljettiin pois.

Verinäytteet kerättiin 24 tunnin kuluessa sairaalahoitoon pääsystä ja ennen kotiutusta EDTA-pitoisiin putkiin. NT-proBNP mitattiin kemiluminesenssi-immunomäärityssarjalla (Roche Diagnostics) Elecsys 2010 -analysaattorilla (mittausalue 5-35 000 pg/ml. Määrityksen sisäinen variaatiokerroin on 0,9 % keskiarvojen ollessa 474 pg/ml, 1,1 % keskiarvojen ollessa 8005 pg/ml ja 0,9 % keskiarvojen ollessa 13 682 pg/ml. Normaalialueet ovat <125 pg/ml <75-vuotiailla ja <450 pg/ml vanhemmilla ihmisillä. NT-proBNP:n muutosta sairaalahoidon aikana koskevissa analyyseissä potilaat luokiteltiin kolmeen ryhmään: (1) ne, joiden NT-proBNP-tasot laskivat hoidon myötä (NT-proBNP laski vähintään 30 % lähtötasosta; n=82), (2) ne, joiden NT-proBNP-tasot eivät muuttuneet merkittävästi (NT-proBNP ei muuttunut >30 % lähtötasoarvosta; n=49) ja (3) ne, joiden NT-proBNP-tasot nousivat (NT-proBNP nousi vähintään 30 % lähtötasoarvosta; n=25).

Volyymin ylikuormittumisen esiintyminen selvitettiin sairaalaan tultaessa ja sieltä kotiutuessa. Potilailla katsottiin olevan tilavuusylikuormitusta, jos heillä esiintyi keuhkojen rytmihäiriöitä, laskimokanyylin paisumista tai perifeeristä turvotusta.

Kreatiniini ja natrium mitattiin sisäänoton yhteydessä ja ennen kotiutusta. Biokemialliset analyysit tehtiin sairaalan laboratoriossa vakiomenetelmillä.

Potilaat saivat tavanomaista hoitoa diureeteilla (furosemidi spironolaktonin kanssa tai ilman sitä), ACE:n estäjillä ja β-salpaajilla hoitavien lääkärien mukaan. Lääkärit olivat sokeita NT-proBNP-tasoille.

Potilaita seurattiin 6 kuukauden ajan. Ensisijainen päätetapahtuma oli kuolema tai takaisinotto. Toissijaiseksi päätetapahtumaksi oli ennalta määritelty kokonaiskuolleisuus. Seuranta toteutettiin ottamalla puhelimitse yhteyttä potilaisiin tai heidän omaisiinsa tutkijan toimesta, joka oli sokea NT-proBNP-pitoisuuksille. Takaisinottojen tai kuolemantapausten esiintyminen ja syy varmistettiin tutkimalla sairauskertomuksia ja kuolintodistuksia.

Statistinen analyysi

Analysoimme tiedot SPSS-ohjelmalla. Jatkuvien muuttujien muutoksia verrattiin Wilcoxonin testin avulla. χ2-testiä käytettiin natriureettisen peptidijärjestelmän vastemallin mukaan määriteltyjen 3 ryhmän välisten osuuksien vertailuun. Jatkuvien muuttujien erot näiden kolmen potilasryhmän välillä testattiin ANOVA:n avulla. Eloonjäämiskäyrät arvioitiin Kaplan-Meierin menetelmällä ja niitä verrattiin log-rank-testillä. Riippumattomien muuttujien yhteyttä lopputulokseen arvioitiin Coxin regressiolla, ja se ilmaistiin riskisuhteena (HR) ja 95 prosentin CI:nä. Ellei toisin mainita, tulokset esitetään numeeristen muuttujien osalta keskiarvona ±SD ja kategoristen muuttujien osalta lukumääränä (prosentteina). Merkitsevyystasona käytettiin 5 %.

Paikallinen eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen. Potilaat antoivat tietoon perustuvan suostumuksen.

Tulokset

Tutkimusjakson aikana 182 potilasta otettiin sairaalaan dekompensoituneen HF:n vuoksi. Heistä 26 (14,3 %) kuoli sairaalassa. Tulokset koskevat loput 156 potilasta. Näistä 129 diagnosoitiin Euroopan kardiologiyhdistyksen kriteerien mukaisesti, ja 27 täytti Framinghamin kriteerit HF-diagnoosille. Taulukossa 1 kuvataan potilaiden perusominaisuudet. NT-proBNP-plasman tasot laskivat merkittävästi sairaalahoidon aikana (P<0,001). Taulukossa 2 esitetään potilaiden ominaisuuksien ja hoitomuuttujien sekä NT-proBNP:n vaihtelun mallien välinen yhteys.

Kuuden kuukauden seuranta-aikana 28 potilasta (17,9 %) kuoli, kaikki paitsi yksi sydän- ja verisuonisyyksiin. Viisikymmentäkahdeksan potilasta (37,2 %) otettiin takaisin sairaalahoitoon tänä aikana, ja näistä 43:lla takaisinotto johtui dekompensoituneesta HF:stä. Yhdistetty päätetapahtuma eli kuolema tai takaisinotto todettiin 67 potilaalla (42,9 %). Eloonjäämisanalyysissä riippuvaisena muuttujana käytettiin aikaa ensimmäiseen tapahtumaan.

Taulukossa 3 esitetään yksimuuttujainen Cox-regressioanalyysi haittavaikutusten ennustetekijöiden tunnistamiseksi indeksisairaalasta kotiutumisen jälkeen. Niiden potilaiden osuus, joiden NT-proBNP-pitoisuus laski, oli suurempi NYHA-luokassa I tai II kotiutetuilla potilailla kuin luokassa III tai IV kotiutetuilla potilailla; vastaavasti tämä osuus oli suurempi potilailla, jotka kotiutettiin ilman merkkejä tilavuuden ylikuormituksesta, vaikka nämä yhteydet eivät saavuttaneet tilastollista merkitsevyyttä. NYHA-luokassa I tai II kotiutetuilla potilailla NT-proBNP:n muutosmallin ja takaisinottoon tai kuolemaan johtavan ajan välillä oli edelleen vahva ja merkitsevä yhteys (HR, 1,93; 95 %:n CI, 1,00-3,71, jos muutos <30 %; HR, 6,96, 95 %:n CI, 3,44-14,1, jos nousu ≥30 %, verrattaessa niihin potilaisiin, joiden kohdalla NT-proBNP:n pitoisuus laski vähintään 30 %). Niiden 64 potilaan joukossa, jotka kotiutettiin ilman volyymin ylikuormitusta, havaittiin positiivinen yhteys NT-proBNP:n muutoksen ja lopputuloksen välillä (HR, 2,66; 95 %:n CI, 0,77-9,18 muutokselle <30 %; HR, 16,04; 95 %:n CI, 9,49-52,02 lisäykselle ≥30 % verrattuna niihin potilaisiin, joiden kohdalla NT-proBNP:n pitoisuus väheni vähintään 30 %).

Plasman NT-proBNP-tasot mitattiin 25:ltä niistä 58 potilaasta, jotka otettiin uudelleen hoitoon seurannan aikana. Näillä potilailla takaisinottohetkellä NT-proBNP oli merkitsevästi korkeampi kuin NT-proBNP indeksisairaalasta kotiutuessa (19 409,6 ± 34 030,6 vs. 13 004,7 ± 32 789,7 pg/ml; P<0,001). Toisaalta NT-proBNP seurannan lopussa 27:llä niistä 89 potilaasta, joilla ei ollut tapahtumia, oli merkitsevästi alhaisempi kuin kotiutusarvot (2720,7±384,3 vs. 4643,0±3819,2 pg/mL; P=0,001).

Kahdellakymmenelläviidellä potilaalla oli ≥2 sairaalahoitoa seurannan aikana. Näiden potilaiden NT-proBNP-tasot kotiutuksessa olivat korkeammat kuin potilailla, joilla oli vain yksi sairaalahoitojakso seurannan aikana (27 477,3±44 617,2 vs. 11 432,7±11 847,9 pg/mL; P=0,05).

Kun NT-proBNP-tasot luokiteltiin otto- ja kotiutuksessa mediaanin mukaan, vain kotiutuksen NT-proBNP-pitoisuus liittyi merkitsevästi haittatapahtumiin kuluneeseen aikaan (kuva 1). NT-proBNP-tasojen vaihtelu, ilmaistuna tasojen muutoksena sairaalahoidon aikana, oli vahvin kuoleman tai takaisinottoa ennustava tekijä. Kuvassa 2 esitetään Kaplan-Meierin kumulatiivinen sairaalahoitovapaa eloonjäämiskäyrä NT-proBNP:n muutoksen mukaan.

Taulukossa 4 esitetään lopullinen monimuuttujainen Coxin regressiomalli, joka suoritettiin vaiheittaisella menetelmällä aloittaen kaikista muuttujista, jotka yksimuuttuja-analyysissä liittyivät merkitsevästi korkeampaan riskiin kuolla tai joutua takaisin hoitoon.

Kun analysoitiin kuolemaa ainoana päätetapahtumana, tulokset olivat hyvin samankaltaisia lukuun ottamatta sitä, että ikä ja eteisvärinä olivat merkitseviä kuoleman ennustetekijöitä univariaattianalyysissä. Monimuuttujamalli kuoleman selittämiseksi on esitetty taulukossa 4.

Keskustelu

Nämä tulokset viittaavat vahvasti siihen, että NT-proBNP-pitoisuuksien vaihtelut sairaalahoidon aikana ja ennen sairaalahoitoa mitatut NT-proBNP-pitoisuudet ovat sairaalahoitoon takaisinottoa ja kuolemantapauksia ennustavia tekijöitä sairaalahoitoon otettujen HF-potilaiden kotiutumisen jälkeen kuuden kuukauden kuluessa. Näin ollen NT-proBNP:n mittaaminen on mahdollisesti hyödyllinen apu lääkäreille, kun he tekevät päätöstä HF-potilaiden kotiuttamisesta.

Päätös dekompensoitunutta HF:ää sairastavien potilaiden kotiuttamisesta määräytyy terapeuttisen sopeutumisen saavuttamisen ja pääasiassa subjektiivisen arvioinnin (oireet) ja merkkien perusteella. Tämä johtaa siihen, että takaisinottoluvut ovat 20-50 % kuuden kuukauden kuluttua.1-3,6 Tarvitaan lähestymistapa, jolla voidaan vähentää tätä korkeaa takaisinottolukua ja siihen liittyviä kustannuksia.

BNP:n ja NT-proBNP:n ennustearvo HF:ssä ja akuuteissa sepelvaltimotautioireyhtymissä on vakiintunut.10,14-17 Me ja muut olemme raportoineet, että korkeat BNP-pitoisuudet ovat yhteydessä 1- ja 6 kuukauden uudelleen sairaalahoitoon joutumiseen ja kuolleisuuteen dekompensoitunutta HF:ää sairastavilla potilailla.18-20 Näissä tutkimuksissa ennen sairaalahoitoa mitatut BNP-pitoisuudet ja BNP:n muutossuunta olivat vahvasti yhteydessä lopputuloksiin. Tutkimuksessamme niiden potilaiden ennuste, joiden NT-proBNP-tasot olivat laskeneet merkittävästi (>30 % lähtöarvosta), oli merkittävästi parempi kuin niiden potilaiden ennuste, joiden NT-proBNP-tasoissa ei ollut merkittävää muutosta tai ne olivat nousseet, mikä viittaa siihen, että nämä potilaat todella paranivat sairaalahoidon aikana. Niiden potilaiden tunnistaminen, joiden sairaalahoito on onnistunut (matalan riskin potilaat), voi olla lähtökohtana sairaalasta kotiuttamisstrategioita koskevien sääntöjen kehittämiselle. Tässä yhteydessä on erityisen tärkeää, että NT-proBNP-tasojen vaihtelu lisäsi ennusteellista tietoa kliinisen subjektiivisen vaikutelman paranemisesta, kuten osoitti positiivinen yhteys NT-proBNP:n muutosmallin ja takaisinottoon tai kuolemaan kuluvan ajan välillä niiden potilaiden keskuudessa, jotka kotiutettiin matalassa NYHA-luokassa ja joilla ei ollut merkkejä volyymin ylikuormituksesta.

Potilailla, joilla osoitettiin NT-proBNP:n pitoisuustasojen nousevan ≥30 % sairaalahoitojakson aikana, oli epäedullisimmassa asemassa oleva ennuste. Näitä potilaita on itse asiassa hoidettu vähemmän aggressiivisesti. Huomattavasti harvempi sai kotiutuessaan ACE:n estäjiä ja spironolaktonia. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että tämä vakavasti sairas alaryhmä ei siedä näiden lääkkeiden käyttöönottoa. Monimuuttuja-analyysi osoitti kuitenkin, että kyvyttömyydellä sietää ACE:n estäjiä tai spironolaktonia ei ollut itsenäistä ennustearvoa, mikä johtui luultavasti tämän alaryhmän pienestä koosta.

Nämä tulokset antavat näyttöä siitä, että neurohumoraalisen aktivaation muutoksiin liittyy suhteellisia muutoksia kuolleisuudessa ja sairastuvuudessa. Otoksessamme potilailla, joilla natriureettinen järjestelmä deaktivoitui, oli parempi lopputulos kuin potilailla, joilla järjestelmän aktivaatio säilyi. Tietomme viittaavat siihen, että NT-proBNP voisi ohjata hoidon tehoa, koska neurohormonaaliset tasot nousevat HF:n edetessä ja korreloivat haitallisten lopputulosten esiintymisen kanssa. Natriureettisen peptidijärjestelmän jatkuvan aktivaation mekanismia ei ole käsitelty tutkimuksessamme. Aiemmat tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että vaikeassa HF:ssä natriureettinen vaste endogeenisille ja eksogeenisille natriureettisille peptideille heikkenee10. On tutkittava, olisivatko natriureettisen järjestelmän tehokkuuden parantamiseen tähtäävät toimenpiteet tehokkaita ja muuttaisivatko ne ennustetta.

BNP:n sarjamittausten hyödyllisyyttä on aiemmin arvioitu ambulatorisesti hoidettavilla HF-potilailla.21,22 BNP:n mittaaminen neljän kuukauden välein Valsartaanin sydämen vajaatoimintatutkimuksessa (Valsartan Heart Failure Trial, Val-HeFT) tuotti prognostista lisätietoa. Potilaiden, joiden BNP-pitoisuuden nousu oli >30 %, kuolleisuus oli lähes kaksinkertainen. Potilailla, joilla BNP-tasojen lasku oli >45 %, kuolleisuus oli huomattavasti pienempi kuin potilailla, joilla BNP:n nousu oli >30 %. Aikaisemmin havaitsimme, että potilailla, joiden lähtötilanteen BNP-pitoisuudet olivat korkeat ja nousivat 8-12 kuukauden aikana, oli pahaenteinen lopputulos, kun taas potilailla, joiden lähtötilanteen BNP-pitoisuudet olivat matalat ja jotka laskivat seurannan aikana, oli erinomainen lopputulos, ja kolmen vuoden kuolleisuus oli <10 %. Tuloksemme laajentavat nämä avohoitopotilaista saadut tiedot koskemaan myös sairaalahoidossa olevia HF-potilaita.

Tutkimuksemme tarkoituksena ei ollut arvioida hoidon vaikutusta NT-proBNP:hen. Aiemmat raportit ovat osoittaneet, että BNP-tasoja voidaan manipuloida hoidolla ja että ne laskevat läheisessä suhteessa kiilapaineiden laskuun vaikeaa HF:ää sairastavilla potilailla invasiivisessa hemodynaamisessa seurannassa.23-26 Ambulatorisesti sairastavilla potilailla on nykyään huomattavan paljon näyttöä, joka osoittaa, että ACE:n estäjät, angiotensiini II -reseptori 1:n antagonistit ja spironolaktoni laskevat BNP:n pitoisuuksia.21,23-26 BNP:n aleneminen vasteena β-estäjiin havaitaan hoidon keston jälkeen, kun hoidon kesto on kestänyt 6 – 12 kuukautta.27 Pilottitutkimuksessa raportoitiin, että NT-proBNP-tasojen alentamiseen ohjattu HF-hoito liittyy parempaan ennusteeseen verrattuna kliinisen tilan mukaiseen hoitoon.28 On kuitenkin epäselvää, reagoivatko kaikki vaikeaa HF:ää sairastavat potilaat välttämättä BNP:tä alentavaan hoitoon.

Tutkimuksemme on yksikeskustutkimus, ja sen toistettavuus muissa keskuksissa tai monikeskustutkimuksin puhuisi sen pätevyyden puolesta. Nämä tulokset ovat kuitenkin aiempien havaintojen mukaisia.18-20 Lisäksi eri aiheissa, kuten akuuttia hengenahdistusta sairastavien potilaiden erotusdiagnostiikassa, yksittäisten keskusten havainnot on myöhemmin validoitu monikeskustutkimuksissa.12,29. Otoksessamme oli hyvin iäkkäitä potilaita, >50 % naisia ja ≈20 %:lla säilynyt systolinen toiminta, mikä edustaa todellista sairaalahoitoon joutunutta HF-populaatiota.

On tiedossa, että BNP-pitoisuudet voivat laskea nopeasti hoidon yhteydessä jopa 50 %:lla käyntien välillä ambulatorisesti hoidetuilla potilailla.30 Potilailla, joiden kliininen tila parani 6-12 kuukauden seurannan aikana, BNP-pitoisuudet laskivat 45 %.31 Määrittelimme mielivaltaisesti 30 prosentin vaihtelun NT-proBNP-tasoissa merkityksellisen vaihtelun kynnykseksi, koska sairaalassaoloaika oli paljon lyhyempi kuin ambulatoristen käyntien välinen aika ja koska biologinen vaihtelu on vähäisempää NT-proBNP:n määrityksessä kuin BNP:n määrityksessä.32. Lisäksi aiemmassa pienessä tutkimuksessa huonoimman ennusteen omaavilla potilailla NT-proBNP-pitoisuuden lasku oli 15 %, kun taas potilailla, jotka eivät kärsineet haitallisesta lopputuloksesta, lasku oli >30 %.33 Koska kyseessä oli yhden keskuksen tutkimus, raja-arvojamme ei voida ekstrapoloida, ja tarvitaan lisää tutkimuksia parhaan raja-arvon ja prosentuaalisen vaihtelun määrittämiseksi, jotka voidaan ekstrapoloida mihin tahansa sairaalahoitoa saavien HF-potilaiden ryhmään.

Tuloksemme ovat sopusoinnussa hypoteesimme kanssa ja viittaavat toiseen mahdolliseen käyttötarkoitukseen NT-proBNP:lle, joka on halpa ja mahdollisesti laajalti saatavilla oleva neurohumoraalisen aktivaation merkkiaine HF:ssä. NT-proBNP:n tuottamista objektiivisista tiedoista voisi olla hyötyä kotiutuspäätöksen nykyisen mielivaltaisuuden vähentämisessä ja intensiivisempää toimenpidettä tarvitsevien potilaiden valinnassa.

Footnotes

.