4. Keskustelu
Metastasoituneen eturauhassyövän hoitoon on olemassa neljää erityyppistä androgeeninpoistohoitoa (androgeeninpoistohoito, ADT), joihin kuuluvat pelkkä orkideektomia (yksinkertainen orkideektomia), LHRHagonistit (LHRH:n antagonistit), antiandrogeenit (antiandrogeneettiset aineet), ja gonadotropiinien vapauttavan hormonihormonin (Gnitrofin Releasing Hormone -GnrH:n) vasta- aineet (Gnitrofin releasing Hormone – GnRH:n antagonistit). Näistä LHRH-agonisteja pidetään ensisijaisesti ADT:n ensilinjan hoitona siitä lähtien, kun se otettiin käyttöön 1980-luvun alussa17 . Eturauhassyöpään kohdistuvan ADT:n mekanistisessa tarkastelussa testosteronin optimaalinen hallinta on tärkeä kysymys ADT:tä saavilla potilailla.18 Vaikka nämä aineet ovat vaihtoehtoinen hoitomuoto kirurgiselle kastraatiolle, jolla on samankaltainen kokonaiseloonjäämishyöty, testosteronin suboptimaalinen hallinta on kriittinen haittapuoli huomattavalla määrällä potilaita.18, 19, 20, 21, 22, 23 Esimerkiksi Oefeleinin ym.21 raportoivat, että 13 prosentilla eturauhassyöpään liittyvistä potilaista, jotka saivat hoitoa lhhrh:n ja hormonaalisen hormonaalisen hormonin (LTH:n)agonisteilla (LHRH:n) kanssa, testosteronitaso oli liian alhainen, jotta testosteronitaso saataisiin saavutetuksi kastraattitasolle eli tasolle, joka on 20 ng/dl. Moroten ym.23 poikkileikkaustutkimuksessa noin 11 % pitkälle edenneistä PCa-potilaista, joita hoidettiin LHRH-agonistilla, ei lopulta saavuttanut kastraattista testosteronitasoa. Tältä osin joillakin potilailla, joilla tauti on uusiutunut LHRH-agonistien alkuhoidon jälkeen, saattaa olla merkittävä kliininen ja biokemiallinen vaste kirurgiseen kastraatioon. Esimerkiksi tuore tapausraportti osoitti, että kaksi CRPC-potilasta, jotka olivat resistenttejä LHRH-agonisteille, osoittivat hyviä vasteita kahdenväliseen orkiektomiaan, minkä seurauksena seerumin PSA-arvo laski ja kliininen tila parani24. Kirurgisen kastraation mahdollisista hyödyistä potilailla, jotka ovat resistenttejä lääkkeelliselle kastraatiolle, on kuitenkin edelleen vain vähän näyttöä.
Tässä tutkimuksessa yksi keskeinen havainto oli se, että vasteeseen vastanneiden ryhmässä (noin 50 %:lla potilaista) havaittiin doketakselihoidon ajallinen lykkääminen PSA:n alenevalla kuvioinnilla kahdenvälisen orkiektomian jälkeen verrattuna vasteeseen reagoimattomien ryhmään. Tämä tarkoittaa, että kirurginen kastraatio voi olla tehokas taudin tilan hallitsemiseksi joillakin CRPC-potilailla, jotka ovat vastustuskykyisiä alkuperäiselle ADT:lle. Samoin kuin havaintomme, on olemassa mahdollisia hypoteeseja, jotka selittävät kirurgisen kastraation suotuisat vaikutukset potilailla, jotka ovat vastustuskykyisiä alkuperäiselle ADT:lle. Ensinnäkin jotkut potilaat, jotka ovat resistenttejä LHRH-agonisteille, eivät ehkä saavuta kastraatin testosteronitasoja riittävän hoitojakson jälkeen tuntemattomien mekanismien vuoksi hypotalamo-aivolisäke-gonadaali-akselilla.13 Toiseksi toisilla potilailla, jotka ovat resistenttejä LHRH-agonisteille, seerumin testosteronitasot ovat laskeneet määritelmällisesti kastraatiotasolle; testosteronia ei voida kuitenkaan laskea riittävän alas kliinisesti hormonirefraktaarisissa tiloissa. Näin ollen seerumin testosteronin riittämätön väheneminen voi seerumin testosteronipitoisuuden alhaisesta tasosta huolimatta säännellä androgeenireseptorin ja sen kohdegeenien ilmentymistä ja lopulta stimuloida onkogeenisiä signalointireittejä.25 Kolmanneksi hormonihoidon aiheuttamissa atrofisissa kiveksissä jäljellä olevat Leydigin solut voivat toimia toiminnallisina yksikköinä, jotka ovat vastuussa testosteronin uusiutumisesta ja LHRH-agonistihoidon epäonnistumisesta. Leydigin solujen hyperplasia olikin huono ennuste LHRH-agonistien hoitovasteelle Olaopan ja muiden tutkimuksessa.24 He totesivat, että kaksi potilasta osoitti huomattavaa vastetta kahdenväliseen orkiektomiaan Leydigin solujen poistamiseksi, kun taas yksi potilas, jolla oli pieniä määriä Leydigin soluja, osoitti huonoa vastetta kirurgiseen kastraatioon.24
Toinen tärkeä havainto oli, että vasteeseen vastanneessa populaatiossa seerumin testosteronipitoisuudet pienenivät kahdenvälisen orkiektomian jälkeen, kun taas vasteeseen reagoimattomassa populaatiossa havaittiin nouseva suuntaus jopa kirurgisen kastraation jälkeen. Koska sekä vastanneiden että ei-vastanneiden testosteronitasot olivat alle 20 ng/dl alkuperäisen ADT:n jälkeen, aiemmin kuvatut hypoteesit, jotka liittyvät suboptimaalisiin kastraatiotasoihin ja Leydigin solujen hyperplasiaan, eivät voi selittää tuloksia. Sen sijaan Mostaghel ym.26 ehdottivat hiljattain, että intraprostaattiset androgeenit ja niiden kohdegeenien ilmentyminen voivat olla mahdollinen mekanismi, joka selittää riittämättömät vasteet lääkkeelliseen ADT:hen huolimatta seerumin testosteronipitoisuuksien kastraatiosta. Toisin sanoen seerumin testosteronista riippuvainen lääkkeellinen kastraatio ei voi täysin edustaa syöpää sisältävän eturauhaskudoksen androgeenitilannetta. He olettivat, että eturauhasen sisäisen testosteronin suboptimaalinen vähentäminen ja siitä johtuva androgeenien säätelemien geenien aktivoituminen voivat saada eturauhassyöpäsolut sopeutumaan selviytymään matalan testosteronipitoisuuden mikroympäristössä.26 Gregory ym.27 ehdottivat myös, että eturauhassyöpäsolujen aineenvaihdunnallinen sopeutuminen voi vaikuttaa osaltaan vastustuskykyyn hormonihoitoja vastaan, minkä vuoksi tarvittaisiin terapeuttista strategiaa, jolla voidaan olennaisesti estää kasvaimen androgeenien aktiivisuutta.27 Tässä yhteydessä uskomme, että kirurgista kastraatiota voidaan pitää mahdollisena hoitovaihtoehtona ennen doketakselihoitoa metastaattista CRPC:tä sairastavilla potilailla, jotka ovat vastustuskykyisiä alkuperäiselle ADT-hoidolle, erityisesti jos seerumin testosteronipitoisuus on kastraatti. Optimaalisen kliinisen tehon saavuttamiseksi kirurgisella kastraatiolla näillä potilailla olisi kehitettävä uusia välineitä intraprostaattisen androgeenistatuksen mittaamiseksi sopivien potilaiden valitsemiseksi.
Meidän on tunnustettava useita kriittisiä rajoituksia tässä tutkimuksessa. Ensinnäkin tutkimuksemme on luonteeltaan retrospektiivinen ja siinä on pieni määrä tapauksia. Toiseksi emme voi tarjota patologisia tietoja, jotka edustaisivat Leydigin solujen tai intraprostaattisen androgeenin tilaa kohdegeeneineen molekyylitasolla. Lopuksi, emme voi selittää selkeästi kahdenvälisen orkiektomian hoitovasteiden heterogeenisuutta, joka havaittiin vastanneiden ja ei-vastanneiden välillä. Tutkimuksemme kuitenkin korostaa kirurgisen kastraation kliinistä tehokkuutta kahdenvälisellä orkiektomialla joillakin CRPC-potilailla, jotka ovat resistenttejä alkuperäiselle ADT-hoidolle, ja tarjoaa näiden ilmiöiden mahdollisia mekanismeja.
Yhteenvetona voidaan todeta, että huolimatta tilastollisen analyysin tekemiseen tarvittavasta rajallisesta potilasmäärästä, tuloksemme valaisevat jälleen kerran kirurgisen kastraation kliinisiä hyötyjä kahdenvälisen orkiektomian avulla ennen systeemistä solunsalpaajahoitoa joillakin CRPC-potilailla, jotka ovat vastustuskykyisiä alkuperäiselle hormonihoidolle. Alustavien tulostemme tueksi tarvitaan lisää histopatologisia analyysejä suurilla tapausmäärillä.