Facteurs influençant l’application des découvertes pharmacogénétiques aux soins des patients
De nombreux facteurs peuvent influencer l’application des découvertes pharmacogénétiques aux soins des patients. Il s’agit notamment des mécanismes d’introduction d’un test pharmacogénétique dans la pratique clinique, du délai d’exécution, du coût, de la remboursabilité et de l’interprétation d’un test.
Réglementation du test
Il existe deux mécanismes par lesquels un test pharmacogénétique peut être introduit dans la pratique clinique. Dans le premier mécanisme, la FDA réglemente les dispositifs de diagnostic in vitro (DIV) ou les kits de test, que les fabricants produisent, emballent et vendent avec tous les ingrédients et instructions nécessaires à la réalisation du test. Le tableau 6 énumère les tests pharmacogénétiques qui ont été approuvés par la FDA en tant que DIV pour une utilisation clinique.
Dans le second mécanisme, un laboratoire clinique individuel développe et propose un test. Ces tests dits « maison » représentent la grande majorité des plus de 1300 tests génétiques disponibles pour un usage clinique. Ces tests ne nécessitent pas l’approbation de la FDA. En revanche, la qualité des tests dans les laboratoires cliniques est réglementée par le Clinical Laboratory Improvement Amendment of 1988 (CLIA). Les Centers for Medicare and Medicaid Services et les Centers for Disease Control and Prevention sont chargés de veiller à la qualité des laboratoires cliniques. En vertu de la CLIA, les laboratoires cliniques qui effectuent des tests classés comme modérément ou hautement complexes doivent être inscrits à un programme d’essais d’aptitude afin de maintenir une qualité élevée des tests. Bien que les tests génétiques, y compris les tests pharmacogénétiques, soient classés comme modérément ou hautement complexes, les laboratoires effectuant des tests génétiques ne sont pas actuellement tenus de participer à un programme d’essais d’aptitude. Ainsi, dans la mesure du possible, il est important que les tests pharmacogénétiques soient réalisés par un laboratoire fiable et expérimenté.
Disponibilité, coût et remboursement des tests
Malgré l’amélioration technologique des tests pharmacogénétiques, qui peuvent génotyper plusieurs loci en peu de temps, la disponibilité des tests limite l’application des découvertes pharmacogénétiques aux soins des patients. Une enquête récente a révélé que seuls 8% des laboratoires américains proposent des tests pharmacogénétiques. Le tableau 7 présente certains des laboratoires cliniques qui proposent des tests pharmacogénétiques à usage clinique. La disponibilité limitée des tests influe également sur le délai d’obtention des résultats. Le délai d’obtention des résultats d’un test pharmacogénétique réalisé dans un laboratoire interne peut être d’une journée, car le test lui-même ne prend généralement que deux à six heures à réaliser. En revanche, si le test pharmacogénétique doit être réalisé par un laboratoire extérieur, le délai d’exécution peut prendre plusieurs jours. L’importance du délai d’exécution dépend de l’objectif du test. Si un test est effectué pour un médicament qui doit être administré immédiatement, comme la warfarine, le délai d’exécution est crucial pour la prise de décision clinique. En revanche, si le but du test est d’obtenir des informations sur le génotype pour une utilisation future, un délai d’exécution rapide n’est pas aussi important.
Le prix des tests varie de 250 à 500 $. Le coût des tests pharmacogénétiques requis par la FDA est généralement remboursé par la plupart des régimes d’assurance. Le coût des tests non requis par la FDA peut être couvert par un régime d’assurance si le test est considéré comme médicalement nécessaire. Pour cela, il faut généralement disposer de preuves de haute qualité de l’utilité clinique du test. Actuellement, peu de tests pharmacogénétiques disposent de preuves de leur utilité clinique car beaucoup d’entre eux ont été introduits récemment. Ainsi, la plupart des régimes d’assurance considèrent la grande majorité des tests pharmacogénétiques comme « expérimentaux ». Ce manque de résultats d’études de haute qualité et le remboursement limité peuvent retarder l’adoption généralisée des tests pharmacogénétiques dans la pratique clinique. Il est intéressant de noter que la politique de « couverture avec développement de preuves » de Medicare peut couvrir un test pharmacogénétique si un patient a des indications « appropriées » pour un test « expérimental » ou si le patient participe à un registre pour aider à développer des preuves pour soutenir le test.
Interprétation du test
L’interprétation du résultat d’un test pharmacogénétique est particulièrement importante pour un test qui influence le dosage d’un médicament dans la pratique clinique. Dans son projet de directives, la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) recommande aux laboratoires cliniques de ne pas indiquer de dosage spécifique d’un médicament dans le rapport de laboratoire. La notice d’un médicament comportant des informations pharmacogénétiques sur l’étiquette ne fournit généralement pas de dosage spécifique du médicament pour les patients présentant un génotype particulier. Cependant, dans le cas de l’atomoxétine, la FDA recommande que la posologie initiale soit basée sur le phénotype du patient. Par exemple, la posologie initiale recommandée du chlorhydrate d’atomoxétine est de 0,5 mg/kg par jour chez les mauvais métaboliseurs du CYP2D6 qui pèsent 70 kg ou moins. Certains experts ont proposé des directives cliniques pour l’utilisation des tests de polymorphisme CYP2C19/ CYP2D6, qui fournissent des recommandations posologiques pour les antidépresseurs et les antipsychotiques en fonction du génotype CYP2C19/ CYP2D6.
Compte tenu de l’interaction complexe entre les nombreux facteurs qui influencent la posologie des médicaments, la détermination d’une posologie appropriée d’un médicament particulier pour un patient donné nécessitera éventuellement la connaissance des facteurs génétiques et non génétiques qui affectent la disposition et la pharmacodynamique des médicaments. Une façon de déterminer la posologie d’un médicament à partir des informations sur le génotype est d’utiliser un algorithme de dosage qui tient compte des facteurs génétiques et non génétiques à l’origine de la variabilité de la dose du médicament. Bien que les algorithmes soient utiles, les cliniciens doivent être conscients des avantages et des limites de l’utilisation d’un algorithme, ce qui a été bien illustré pour les algorithmes de dosage de la warfarine.
Les algorithmes de dosage de la warfarine sont essentiellement un modèle de régression linéaire qui prédit un dosage individualisé de la warfarine en fonction des variables génétiques et non génétiques obtenues d’un patient individuel. Alors que tous les algorithmes de dosage de la warfarine requièrent des informations sur le génotype d’au moins trois loci (CYP2C9*2, CYP2C9*3 et VKORC1-1639G/A), les variables non génétiques requises (par exemple, l’âge, la race, les médicaments en interaction, le tabagisme, l’INR cible) pour le calcul de la posologie varient selon l’algorithme. Malgré cela, il semble que les doses de warfarine prédites ne diffèrent pas statistiquement entre les algorithmes. La valeur R2 des algorithmes varie de 0,4 à 0,7, ce qui suggère que 40 à 70 % de la variabilité de la posologie de la warfarine est expliquée par les modèles de régression. Comparés aux modèles utilisant uniquement des variables non génétiques, les modèles incluant à la fois des variables non génétiques et génétiques présentaient des valeurs R2 de 20 à 40 % plus élevées, ce qui indique une contribution substantielle des variables génétiques à la variabilité du dosage de la warfarine.
D’autres facteurs doivent également être pris en compte lorsqu’un algorithme de dosage est utilisé. Les algorithmes de dosage ne peuvent pas prédire qui seront les valeurs aberrantes de la ligne de régression. En outre, la plupart des algorithmes de dosage peuvent ne pas être utiles lors de l’ajustement de la dose après l’administration de la warfarine. Ainsi, les données du génotype d’un patient individuel devraient être obtenues avant la prescription de la warfarine. Enfin, les algorithmes ne permettent pas de prédire quand un INR thérapeutique est atteint. Ainsi, il est toujours important de surveiller étroitement l’INR et d’ajuster la posologie même lorsqu’un algorithme de dosage est utilisé.
Compte tenu des nombreux facteurs qui influencent la variabilité de la posologie entre les individus et de certaines limites des algorithmes, un algorithme de dosage utilisant des découvertes pharmacogénétiques doit être considéré comme un outil permettant de diminuer l’incertitude sur la posologie d’un patient dans la phase initiale du traitement médicamenteux ; les doses ultérieures doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient.