Introducción
Los prolactinomas, uno de los adenomas hipofisarios que sintetizan prolactina (PRL), representan hasta el 45% de todos los adenomas hipofisarios y están altamente asociados a síntomas acordes con la hiperprolactinemia en la práctica clínica (1). En los pacientes con prolactinomas, los síntomas más comunes son la galactorrea o los trastornos menstruales en las mujeres, así como la pérdida de la libido y la disfunción eréctil en los hombres (2). Según el tamaño del tumor, los prolactinomas se clasifican en microprolactinomas (<10 mm de diámetro) o macroprolactinomas (≥10 mm de diámetro). Los microprolactinomas presentan una secreción relativamente baja de PRL y un mejor pronóstico, mientras que los macroprolactinomas se asocian con mayor frecuencia a dificultades particulares en el manejo debido a su alta secreción de PRL y a sus comportamientos biológicos agresivos (3, 4).
En la práctica clínica, se recomiendan los agonistas de la dopamina (DA) como tratamiento de primera línea para los pacientes con prolactinomas para controlar el volumen del tumor, normalizar la secreción de PRL, aliviar los síntomas neurológicos y restaurar las funciones normales de la hipófisis (5-7). Los tratamientos quirúrgicos se consideran como terapia de segunda línea sólo para los pacientes que no pueden tolerar dosis altas de DA o que no responden a la administración de DA (5). Los tratamientos farmacológicos a largo plazo en forma de DA, como la bromocriptina (BRC) y la cabergolina (CAB), son muy eficaces para inhibir la proliferación del tumor en la mayoría de los casos (8). Sin embargo, hay muchos pacientes que son refractarios o intolerantes a las terapias médicas. En varios estudios se ha observado una recaída de la hiperprolactinemia tras la retirada del tratamiento farmacológico (9-11). Peor aún, los efectos adversos de los DA sobre las válvulas cardíacas también han suscitado mucha atención recientemente (12, 13). Hasta ahora, los tratamientos quirúrgicos se eligen como terapias de primera línea sólo en condiciones especiales como la apoplejía del tumor hipofisario, el deterioro visual agudo, la hipertensión craneal o después de considerar la preferencia del paciente (14, 15). Basándose en el hecho de que las técnicas neuroquirúrgicas modernas para el abordaje de la hipófisis se han desarrollado notablemente en las últimas décadas, especialmente el desarrollo de la cirugía transesfenoidal endoscópica, se ha demostrado la normalización del nivel de PRL y el restablecimiento de la función gonadal tras la resección completa del tumor en casos emergentes con complicaciones graves poco frecuentes (16-18).
Aunque está bien aceptado que los prolactinomas responden bien al tratamiento con DAs y se puede conseguir la normalización del nivel de PRL en la mayoría de los pacientes durante una intervención de larga duración, se ha observado la recurrencia de la hiperprolactinemia en un alto porcentaje de pacientes tras la retirada de los fármacos en diferentes estudios. En busca del mejor pronóstico para los pacientes con prolactinomas, las estrategias terapéuticas óptimas siguen siendo objeto de debate y pueden representar dificultades para los clínicos. Para dar recomendaciones basadas en la evidencia para los trabajadores clínicos, realizamos un meta-análisis para comparar la eficacia en la normalización a largo plazo de la PRL entre el tratamiento médico primario y el tratamiento quirúrgico primario en pacientes con prolactinomas. Nuestro objetivo es proporcionar una posibilidad de remisión a largo plazo para el microprolactinoma y el macroprolactinoma.
Métodos
Este artículo fue escrito siguiendo las directrices de los Elementos de Información Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Meta-Análisis (PRISMA) (19).
Criterios de Elegibilidad
1. Pacientes con diagnóstico cierto de microprolactinoma o macroprolactinoma. No hay restricciones en cuanto a la edad y el sexo.
2. Se incluyeron pacientes que recibieron tratamientos con DAs (limitados a BRC y CAB) o tratamientos quirúrgicos con varios enfoques como terapia de primera línea. Los pacientes que recibieron tratamiento con DAs antes de la cirugía fueron excluidos del grupo de cirugía. Las pacientes que recibieron tratamiento radiofónico o quirúrgico antes de la intervención con DAs fueron excluidas del grupo de medicación.
3. Grupo de medicación:
(1) El tiempo de duración del tratamiento fue de al menos 2 años y la normalización de la PRL debe confirmarse con datos sólidos durante el tratamiento (5).
(2) El período de seguimiento de las pacientes fue de al menos 12 meses tras la retirada del fármaco. Se excluyeron las pacientes que se quedaron embarazadas durante este periodo. Debe informarse de la tasa de remisión tras la retirada de los DA o puede calcularse.
(3) Debe proporcionarse información adicional como el sexo, la edad, la dosis media de DA y la media de PRL antes del tratamiento.
Grupo de cirugía:
(1) El período de seguimiento de las pacientes fue de al menos 12 meses tras la cirugía. Debe informarse o calcularse la tasa de remisión a largo plazo.
(2) Debe mencionarse el mantenimiento de DAs después de la cirugía si es necesario.
(3) Debe proporcionarse información adicional como el género, la edad, la dosis media de DAs y la PRL media antes de la cirugía. Es mejor si se informa de la tasa de remisión a corto plazo inmediatamente después de la cirugía.
4. Se resumieron todos los tipos de estudios, incluidos los informes de casos con al menos 3 sujetos.
Estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos para identificar artículos que abordaran los prolactinomas tratados mediante estrategias médicas o quirúrgicas: Medline/PubMed, EMBASE/Ovid, y Web of Science. Las búsquedas se realizaron en julio de 2018, utilizando «prolactinoma», «adenoma hipofisario secretor de prolactina», «hiperprolactinemia», «tratamiento médico», «agonista de la dopamina» y «tratamiento quirúrgico» como frases clave en varias combinaciones. La estrategia de búsqueda se modificó para adaptarla a cada base de datos. No se impuso ninguna restricción lingüística. También se realizó una búsqueda manual en las listas de referencias de cada artículo seleccionado para adquirir estudios adicionales relacionados. Para identificar ensayos clínicos relevantes en curso, también se realizó una búsqueda adicional en ClinicalTrials.gov.
Extracción de estudios
Qianquan Ma (revisor principal) y Jun Su (revisor secundario) examinaron de forma independiente los títulos y resúmenes de cada artículo encontrado en el procedimiento de búsqueda y obtuvieron versiones de texto completo de todos los estudios potencialmente elegibles. Una vez recuperados los artículos a texto completo, los revisores comprobaron de nuevo los estudios y aplicaron los criterios de elegibilidad para excluir más trabajos. Todos los desacuerdos recibieron un consenso final tras varias discusiones serias entre los revisores. En los casos en que los estudios proporcionaron información limitada sobre la intervención o el resultado posterior al tratamiento, se contactó con los autores para que proporcionaran los datos en detalle. La extracción de datos completa en la hoja de extracción de datos se completó después de que los revisores identificaran de forma independiente los casos de cada artículo seleccionado y llegaran a un acuerdo final. La hoja de extracción de datos contenía la siguiente información sobre los pacientes inscritos, las intervenciones terapéuticas, los resultados clínicos y las medidas de calidad del estudio.
Análisis estadístico
Los datos se presentan como frecuencias, como la media ± desviación estándar o como la mediana (rango). Se realizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov de 1 muestra para examinar si las muestras se distribuían normalmente. Las diferencias de género, edad, nivel medio de PRL antes del tratamiento y tasa de remisión a largo plazo se estimaron mediante la prueba de Mann-Whitney-U. Los gráficos forestales se realizaron con el software R versión 3.4.0 y el paquete «Meta». Todos los demás análisis estadísticos se realizaron con un software estadístico comercial (IBM SPSS Statistics 24.0). Un valor de P < 0,05 se consideró estadísticamente significativo.
Resultados
Resultados de la búsqueda
Los resultados de nuestra estrategia de investigación se muestran en la Figura 1. Se identificaron publicaciones potencialmente relevantes a través de la búsqueda de literatura en múltiples bases de datos antes de julio de 2018. Sobre la base de la exploración rápida de los títulos y resúmenes de los artículos, identificamos 76 artículos como objetivos potenciales para un análisis de texto completo adicional. Hubo 8 artículos sin texto completo y la mayoría de ellos se registraron en la base de datos EMBASE exclusivamente. Tras la evaluación con criterios de elegibilidad en detalle, se incluyeron en el metaanálisis final 13 publicaciones con un total de 809 pacientes (9-11, 20-29). Los detalles de los 13 artículos se resumen en la Tabla 1.
Figura 1. Diagrama de flujo de la búsqueda bibliográfica y selección de estudios.
Tabla 1. Características de los estudios incluidos en el metanálisis.
Resultados clínicos de las intervenciones
Para evaluar las posibles fuentes de heterogeneidad, se realizó la prueba de Mann-Whitney-U para los factores entre la cohorte de medicación y la cohorte de cirugía. No se encontraron diferencias estadísticas en la edad, el género y los niveles de PRL antes del tratamiento (Tabla 1).
Medicación frente a cirugía como tratamiento de primera línea en la tasa de remisión a largo plazo de todos los prolactinomas
Debido a la alta heterogeneidad del tamaño del efecto en la cohorte de la medicación (I2 = 70%, P < 0,01), se utilizó un modelo de efectos aleatorios para el metaanálisis. Los resultados se muestran en la figura 2. La tasa de remisión a largo plazo fue del 52% (IC del 95%: 0,43-0,61) en los pacientes tratados con DA en comparación con el 88% (IC del 95%: 0,82-0,92). Se encontró una diferencia significativa entre los dos grupos (P = 0,001), Tabla 2.
Figura 2. Diagramas de bosque que describen los efectos de la medicación frente a la cirugía como tratamiento de primera línea en la tasa de remisión a largo plazo de todos los prolactinomas. (A) Tasa de remisión a largo plazo en la cohorte de medicación para todos los prolactinomas. (B) Tasa de remisión a largo plazo en la cohorte de cirugía para todos los prolactinomas.
Tabla 2. Diferencias en la tasa de remisión a largo plazo de PRL entre la medicación y la cirugía.
Medicación frente a cirugía como tratamiento de primera línea en la tasa de remisión a largo plazo de los microprolactinomas
También se detectó una alta heterogeneidad en la cohorte de la medicación (I2 = 61%, P = 0,03), por lo que se eligió el modelo de efectos aleatorios para el análisis. Los resultados de la figura 3 indicaron una mayor tasa de remisión a largo plazo en la cohorte de cirugía, 91% (IC 95%: 0,84-0,95) que en la cohorte de DAs, 60% (IC 95%: 0,50-0,69). Mientras tanto, la diferencia significativa se mostró en la Tabla 2 (P = 0,002).
Figura 3. Diagramas de bosque que describen los efectos de la medicación frente a la cirugía como tratamiento de primera línea en la tasa de remisión a largo plazo de los microprolactinomas. (A) Tasa de remisión a largo plazo en la cohorte de medicación para microprolactinomas. (B) Tasa de remisión a largo plazo en la cohorte de cirugía para los microprolactinomas.
Medicación frente a cirugía como tratamiento de primera línea en la tasa de remisión a largo plazo de los macroprolactinomas
No se encontró heterogeneidad en los estudios (I2 = 0%, p = 0,45; I2 = 0%, p = 0,74). Se analizó el modelo de efectos aleatorios para esta investigación. Los datos de la figura 4 mostraron resultados consistentes con todos los microprolactinomas. Se identificó un mejor pronóstico en la cohorte de cirugía, 77% (IC 95%: 0,66-0,86) que en la cohorte de medicación, 43% (IC 95%: 0,36-0,49). También hay una diferencia significativa que se muestra en la Tabla 2 (P = 0,003).
Figura 4. Diagramas de bosque que describen los efectos de la medicación frente a la cirugía como tratamiento de primera línea en la tasa de remisión a largo plazo de los macroprolactinomas. (A) Tasa de remisión a largo plazo en la cohorte de medicación para macroprolactinomas. (B) Tasa de remisión a largo plazo en la cohorte de cirugía para los macroprolactinomas.
Riesgo de sesgo
La influencia de un solo estudio en el riesgo global se evaluó gráficamente utilizando gráficos de embudo. La forma de embudo con el vértice cerca de la simetría, lo que indicó que ningún estudio tuvo un gran impacto en los resultados. Sin embargo, el número relativamente bajo de publicaciones en la cohorte quirúrgica puede suponer un riesgo de sesgo. Los estudios no disponibles sin texto completo podrían ser otra razón de riesgo de sesgo.
Discusión
Los tratamientos más comúnmente recomendados para los prolactinomas son CAB y BRC. Ambos fármacos se caracterizan por activar el receptor de dopamina expresado en las células del prolactinoma, por lo que provocan la muerte celular, disminuyen el metabolismo celular e inhiben la producción y secreción de PRL (30, 31). Se ha demostrado que el CAB es más eficaz y mejor tolerado que el BRC con una menor frecuencia de dosificación (32, 33). Sin embargo, en los pacientes con tratamiento a largo plazo con DAs, además de los conocidos efectos adversos como dolor de cabeza, mareos, náuseas y vómitos, recientemente también ha surgido la preocupación por el aumento del riesgo de anomalías valvulares cardíacas (34, 35). A pesar de que la administración de DAs se había aplicado en pacientes con prolactinomas con gran éxito, se informó de que bastantes pacientes experimentaban la reaparición de la hiperprolactinemia tras la retirada de los fármacos, incluso si cumplían los criterios estrictos de interrupción durante la duración del tratamiento (9, 10, 25). Si se obtiene un tratamiento con DAs suficiente durante 2 años con un nivel normalizado de PRL y una reducción evidente de la masa tumoral (50% o más), todavía hay posibilidades de que la hiperprolactinemia reaparezca después de la retirada del fármaco, lo que sugiere que el tratamiento farmacológico no puede garantizar una remisión a largo plazo incluso en los respondedores a las terapias con DAs. Hasta ahora, la cirugía hipofisaria se acepta como tratamiento de segunda línea en quienes no responden a la terapia médica o en quienes no toleran los efectos secundarios de los DA. También se considera una terapia de primera línea en condiciones especiales como la hemorragia intratumoral o la apoplejía (36). Dado el avanzado crecimiento de la neurocirugía moderna, especialmente el desarrollo de las técnicas transesfenoidales endoscópicas, se puede lograr una mayor extensión de la resección y una mayor seguridad gracias al mayor campo de visualización durante las operaciones. El enfoque endoscópico ofrece una resección más eficaz y segura del tejido tumoral con una visión superior de primer plano y una visión ampliada dentro del área quirúrgica. De este modo, se puede identificar y preservar más tejido nervioso normal durante la manipulación (37). Las mayores tasas de restauración hormonal y de mejora visual, así como la menor incidencia de complicaciones postoperatorias, indican que la cirugía hipofisaria moderna y eficaz puede ser una estrategia alternativa para el tratamiento de los prolactinomas (21, 38). Además, se ha demostrado que las tasas de curación quirúrgica son menores en los pacientes que recibieron tratamiento con DAs antes de la operación, posiblemente debido a la fibrosis tumoral inducida por el fármaco (39, 40). Desde esta perspectiva, tenemos razones para considerar, entre la medicación y la cirugía, cuál es la elección óptima para los prolactinomas, en particular para los pacientes con microprolactinomas y bajo nivel de PRL.
Para comparar directamente las tasas de remisión a largo plazo del tratamiento con medicación frente al tratamiento con cirugía, realizamos un metaanálisis en pacientes que recibieron cirugía como tratamiento de primera línea y en pacientes tratados con DAs como tratamiento de primera línea. En la cohorte de la medicación, seleccionamos a los pacientes que cumplían los criterios de retirada del fármaco, lo que indicaba que eran sensibles a los DA y que habían logrado la normalización del nivel de PRL en los procedimientos de tratamiento. Por lo tanto, se excluyeron de este estudio los pacientes con resistencia o intolerancia a los tratamientos farmacológicos. Nuestro objetivo en este estudio era estimar el pronóstico en los pacientes que aceptaron diferentes intervenciones, por lo que la tasa de remisión a largo plazo fue la medida exclusiva. Sorprendentemente, los resultados de este análisis conjunto mostraron que las tasas de remisión a largo plazo de la cohorte de cirugía fueron significativamente mayores no sólo en los prolactinomas generales, sino también en los microprolactinomas y macroprolactinomas, respectivamente. En nuestro estudio, la tasa de remisión del 91% es ligeramente superior a las tasas de remisión quirúrgica del 82 al 86% comunicadas anteriormente para pacientes con microprolactinomas (41-44). La tasa de remisión del 77% es casi similar a los datos comunicados para pacientes con macroprolactinomas, que oscilan entre el 48 y el 76% (45-47). Ningún estudio de la cohorte de cirugía mostró mortalidad. La diabetes insípida transitoria, la rinorrea del líquido cefalorraquídeo, la pérdida visual y la paresia del nervio oculomotor y abducens fueron las principales morbilidades en baja frecuencia. En algunos estudios también se registró hipocorticismo postoperatorio en pocos pacientes. Aunque el resultado clínico a largo plazo de las terapias principalmente quirúrgicas fue significativamente mejor que el de las terapias principalmente con DA, la mayoría de los estudios de nuestra cohorte quirúrgica mencionaron la contribución no significativa del tratamiento con DA para los pacientes con un nivel de PRL no controlado después de la operación, lo que demostró la necesidad de una estrategia multiterapéutica en algunos casos. Teniendo en cuenta que cerca del 10-20% de los pacientes no responden al tratamiento con DA en términos de normalización de la PRL o no toleran los efectos secundarios (48, 49), y que esta parte de los pacientes fue excluida de nuestra cohorte de medicación, las tasas totales de remisión clínica en los pacientes tratados con DA como terapias de primera línea deben ser incluso inferiores a los resultados de nuestro estudio. Además, otra investigación demostró la conexión de la alta tasa de remisión quirúrgica con los niveles de RRL preoperatorios. El 92% de los pacientes con niveles preoperatorios de PRL < 100 ng/ml y el 75% de los pacientes con niveles preoperatorios de PRL entre 101 y 200 ng/ml experimentaron un pronóstico clínico prometedor, mientras que sólo el 37% de los pacientes con niveles preoperatorios de PRL >200 ng/ml lograron resultados quirúrgicos satisfactorios (50). En este sentido, es razonable que un neurocirujano experimentado y hábil recomiende el manejo quirúrgico como opción primaria para lograr un mejor pronóstico a largo plazo, especialmente en pacientes con microprolactinomas o bajo nivel de PRL preoperatorio. El mantenimiento o no de los DA debe depender del nivel postoperatorio de PRL.
Recientemente, algunos estudios también realizaron análisis para comparar el impacto de dos estrategias en el coste global del tratamiento y la calidad de vida de los pacientes con prolactinomas. Los datos del análisis de rentabilidad revelaron que la medicación era más costosa y menos eficaz que la cirugía en pacientes jóvenes con microprolactinomas con una esperanza de vida >10 años (51). Otro estudio realizó además un análisis de sensibilidad y demostró que la cirugía era un tratamiento más rentable para los prolactinomas que el tratamiento médico o una amplia gama de características de los pacientes (52). Mientras tanto, otros estudios mostraron que los pacientes tratados quirúrgicamente tenían una calidad de vida similar en comparación con los controles sanos (53), mientras que la calidad de vida se ve perjudicada en los pacientes tratados con DAs, específicamente debido al aumento de la ansiedad y la depresión (54, 55).
Limitaciones
Hay que mencionar las limitaciones de este meta-análisis. En primer lugar, debido a que se han publicado pocos estudios centrados en el tratamiento quirúrgico de primera línea de los prolactinomas, el número de pacientes de la cohorte de cirugía fue mucho menor que el de la cohorte de medicación. Aunque las tasas de remisión a largo plazo son mucho más altas en los pacientes tratados con cirugía, existe la posibilidad de que exista un sesgo debido al tamaño relativamente pequeño de la muestra, especialmente en el subgrupo de macroprolactinomas. También puede existir un sesgo de publicación de los estudios originales. En segundo lugar, los detalles de la administración postoperatoria de DA en la cohorte quirúrgica no estaban claros, por lo que nos resulta imposible comparar la dosis exacta y el tiempo de duración en los pacientes que reciben DA después de las cirugías y en los pacientes que aceptan DA como tratamiento de primera línea. Estas cuestiones ponen de relieve la importancia de evaluar el tratamiento con DA frente a la cirugía transesfenoidal con respecto a las tasas de remisión a largo plazo, los efectos adversos del fármaco y las complicaciones quirúrgicas en un ensayo clínico aleatorio entre los pacientes con prolactinomas. En tercer lugar, como excluimos el grupo de pacientes intolerantes o resistentes a las terapias con DA en la cohorte médica, las tasas de remisión a largo plazo en nuestro estudio no pueden representar las tasas de remisión generales. Las tasas de remisión general en los pacientes con tratamiento farmacológico deberían ser incluso inferiores a las de nuestro estudio. En cuarto lugar, aunque consideramos que la intervención quirúrgica puede ser la primera opción para los pacientes, hay una falta de estandarización de la indicación quirúrgica en nuestro trabajo. Se justifican más investigaciones para identificar este tipo de información en detalle. En quinto lugar, debido a la limitación de información detallada, los prolactinomas sólo se dividieron en subgrupos de micro y macro. La definición de los prolactinomas gigantes no se aplicó en este estudio, lo que dio lugar a la falta de comprensión completa de este tipo de prolactinomas invasivos. Se necesitan más investigaciones para ilustrar la mejor estrategia terapéutica contra los prolactinomas gigantes.
Conclusión
En conjunto, la cirugía transesfenoidal moderna puede ser óptima en términos de tasa de remisión a largo plazo y, por lo tanto, parece una estrategia alternativa razonable especialmente en pacientes con microprolactinomas. Además, se ha informado de que las intervenciones quirúrgicas también benefician los costes económicos y la calidad de vida de los pacientes. Después de recibir el tratamiento quirúrgico de primera línea, debe considerarse la administración de DA en función del nivel de PRL postoperatorio para lograr los mejores resultados clínicos.
Contribuciones de los autores
QM, JS y QL concibieron y diseñaron los experimentos. QM, JS, YL, y ML realizaron los experimentos. YL, JW y QM analizaron los datos. QM, JW, JS y WL redactaron el manuscrito. QL supervisó todo el trabajo. QM, JS, YL, JW, WL, ML y QL proporcionaron la aprobación final para la versión que se publicará.
Financiación
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Programa Nacional de Investigación y Desarrollo de Tecnología Clave del Ministerio de Ciencia y Tecnología de China (número de subvención 2014BAI04B01) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (número de subvención 31771630).
Declaración de conflicto de intereses
Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de intereses.
Agradecimientos
Todos los colaboradores de este estudio están incluidos en la lista de autores.
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