Hipersensibilidad de tipo inmediato a las heparinas: dos informes de casos y una revisión de la literatura

Abstract

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato debidas a las heparinas son raras, y el patomecanismo inmunológico exacto no se ha identificado hasta ahora. En nuestros 2 informes de casos, describimos primero a una mujer de 50 años que recibió dalteparina (Fragmin®) y desarrolló signos de una reacción de hipersensibilidad de tipo inmediato. Los antecedentes personales revelaron una aplicación previa de dalteparina (Fragmin®). La evaluación con una prueba de punción cutánea mostró resultados positivos para la dalteparina. El segundo caso trata de una mujer de 73 años con una sospecha de reacción de tipo inmediato tras la administración de dalteparina (Fragmin®). La prueba de punción cutánea fue negativa, pero las pruebas intracutáneas mostraron una reacción positiva al agente causante. Ambos casos indicaron reacciones de reactividad cruzada para la heparina de bajo peso molecular (HBPM), pero no para la heparina no fraccionada (HNF) o el fondaparinux. En conclusión, nuestros informes de casos que incluyen una revisión de los casos publicados de reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato tras la aplicación de heparinas ilustran esta rara complicación. En la mayoría de los casos, el agente causante puede identificarse con una prueba cutánea, que es altamente sugestiva de una reacción mediada por IgE. Las alternativas terapéuticas para los pacientes con sensibilización a una HBPM son la HNF y el fondaparinux. Ambos agentes tienen un pequeño riesgo de reactividad cruzada en comparación con las heparinas de la misma clase de sustancias.

© 2017 S. Karger AG, Basel

Hechos constatados

– Las heparinas son anticoagulantes ampliamente utilizados en la práctica clínica, y se sabe que provocan todo tipo de reacciones de hipersensibilidad; especialmente son frecuentes las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (tipo IV).

– Las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato a los compuestos de heparina son muy raras, y hasta ahora sólo se han publicado unos pocos casos.

Precisiones nuevas

– En las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato, el agente causante puede identificarse con una prueba cutánea, que sugiere una reacción mediada por IgE.

– Las alternativas terapéuticas con un pequeño riesgo de reactividad cruzada en caso de sensibilización a una heparina de bajo peso molecular son la heparina no fraccionada y, especialmente, el pentasacárido fondaparinux.

– Las heparinas de la misma clase de sustancias, como las heparinas de bajo peso molecular, deben evitarse como sustancias alternativas.

Introducción

Las heparinas son agentes terapéuticos ampliamente utilizados para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades tromboembólicas . Desde el punto de vista químico, las heparinas están compuestas por una mezcla compleja de cadenas de polisacáridos y, en función de sus diversas longitudes y pesos moleculares, se pueden distinguir la heparina no fraccionada (HNF), la heparina de bajo peso molecular (HBPM) y la ultra-HBPM (HBPMU). Estas heparinas son las más utilizadas en la práctica clínica. Otros anticoagulantes como los heparinoides (danaparoide) o los inhibidores directos de la trombina (lepirudina) se utilizan generalmente en pacientes con trombopenia inducida por heparina (HIT) debido a su pequeño índice terapéutico.

Se sabe que las heparinas provocan todo tipo de reacciones de hipersensibilidad, como las de tipo I, tipo II, tipo III y tipo IV según la clasificación de Gell y Coombs. Sin embargo, las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato (tipo I) son muy raras y hasta ahora sólo se han publicado unos pocos casos documentados. Una reciente epidemia de reacciones anafilácticas a las heparinas podría estar relacionada con las moléculas de heparina sobresulfatadas que dan lugar a la activación del sistema de contacto.

Informe de caso 1

Una mujer de 50 años se presentó en el servicio de urgencias con una alta sospecha de trombosis venosa profunda. Pocos minutos después de recibir una inyección subcutánea de dalteparina (Fragmin®), desarrolló inmediatamente ronchas pruriginosas en todo el cuerpo, lengua y párpados hinchados, disnea y, finalmente, una breve pérdida de conciencia. Tras la administración de antihistamínicos y corticosteroides, se recuperó rápidamente. Sus antecedentes personales revelaron que había sido anticoagulada profilácticamente con dalteparina (Fragmin®) hace unos meses después de la extirpación de las venas. En ese momento, no se documentaron reacciones alérgicas.

Después de este episodio, se le diagnosticó una trombosis venosa de la vena del sóleo y se le anticoaguló con el inhibidor directo del factor Xa rivaroxabarán (Xarelto®) sin más problemas, y se le remitió al Departamento de Alergología para realizar pruebas adicionales en un plazo de 4 meses.

Con la hipótesis inicial de una reacción de hipersensibilidad de tipo inmediato tras la aplicación de dalteparina (Fragmin®), se probaron los siguientes anticoagulantes heparina sódica no fraccionada (Liquemin®), dalteparina sódica HBPM (Fragmin®), nadroparina cálcica (Fraxiparin®) y enoxaparina sódica (Clexane®), así como el fondaparinux HBPM (Arixtra®). La prueba de punción cutánea fue positiva sólo para la dalteparina, y se observaron síntomas secundarios como ronchas, inicio de angioedema en los labios y disnea. Tras la administración oral de levocetirizina (Xyzal®) e inhalaciones recurrentes de salbutamol (Ventolin®), se recuperó rápidamente. Las pruebas de punción cutánea con todas las demás heparinas fueron negativas. Las pruebas intracutáneas fueron débilmente positivas a una concentración de 1:100 y claramente positivas a una dilución de 1:10 para las HBPM como la nadroparina y la enoxaparina. Con la heparina no fraccionada (HNF) y el pentasacárido fondaparinux, respectivamente, las pruebas intracutáneas siguieron siendo negativas. Una prueba de activación de basófilos (BAT) no mostró activación para dalteparina, enoxaparina y fondaparinux (Tabla 1).

Por lo tanto, se diagnosticó al paciente una hipersensibilidad específica de tipo I a todas las HBPM probadas y ninguna sensibilización a la HNF o al fondaparinux ULMWH. Una prueba de provocación intravenosa con HNF (dosis acumulada de 7.500 IE Liquemin®) y una provocación subcutánea con HBPM fondaparinux (dosis acumulada de 2,5 mg Arixtra®) fueron toleradas sin ningún síntoma.

Informe de un caso 2

Una paciente de 73 años fue tratada hace 5 años con dalteparina (Fragmin®) debido a una embolia pulmonar. Tras la aplicación de dalteparina, la paciente refirió prurito con hinchazón local de las manos; sin embargo, en ese momento no se realizó un estudio alergológico. Debido a una operación prevista de los senos paranasales, se planteó la cuestión de un anticoagulante tolerado.

Con una hipótesis inicial de una reacción de hipersensibilidad de tipo inmediato de grado I (angioedema de las manos) tras la aplicación de dalteparina (Fragmin®), se realizó una prueba de punción cutánea con los mismos reactivos descritos en el caso 1. Todos los reactivos probados fueron negativos. En las pruebas intracutáneas, la única reacción positiva a una dilución de 1:100 se encontró para la HBPM nadroparina. Todas las demás HBPM, así como la HNF y el pentasacárido fondaparinux, fueron negativos. En el BAT la dalteparina, la nadroparina y el fondaparinux no mostraron una activación o degranulación significativa de los granulocitos basófilos (Tabla 2).

Con una hipersensibilidad específica tipo I documentada a la HBPM nadroparina, se realizó una prueba de provocación subcutánea con la HBPM UL menos relacionada estructuralmente fondaparinux (dosis acumulada de 2.5 mg Arixtra®) y se toleró sin ninguna reacción.

Discusión

Las heparinas pueden provocar reacciones de hipersensibilidad de tipo I a tipo IV; en particular, las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) (tipo IV) son frecuentes . Tras una latencia de 2-10 días a 3 semanas, pueden desarrollarse placas eczematosas infiltrantes a nivel local en los lugares de inyección. Los hallazgos histológicos son la infiltración dérmica linfo-histiocítica y la espongiosis de la epidermis. Sólo en raras ocasiones se han descrito exantemas maculopapulares generalizados y, excepcionalmente, el síndrome de Lyell. La reacción de hipersensibilidad más peligrosa al uso de heparina sistémica es la trombocitopenia inducida por heparina (HIT II), una reacción de hipersensibilidad mediada por anticuerpos de tipo II contra los complejos del factor 4 plaquetario y la heparina.

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato a los compuestos de heparina parecen ser muy raras, y hasta ahora sólo se han publicado unos pocos casos . Basándose en las pruebas cutáneas, el patomecanismo más probable parece implicar una reacción mediada por IgE. No obstante, no se ha realizado un estudio alergológico completo en todos los pacientes notificados y sólo se ha realizado un seguimiento completo de 10 casos hasta la fecha. Un estudio alergológico es crucial para detectar el agente responsable e identificar sustancias alternativas para tratar a los pacientes. Debido a la baja prevalencia de las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato a las heparinas, la herramienta de diagnóstico más fiable es incierta. Las pruebas alergológicas estándar para la hipersensibilidad de tipo inmediato suelen incluir pruebas in vivo (pruebas de punción cutánea e intradérmica y una prueba de provocación), así como pruebas in vitro (sIgE y BAT). Las pruebas cutáneas tienen una alta sensibilidad para las reacciones DTH de las heparinas, y especialmente las pruebas intracutáneas y la reexposición subcutánea pueden considerarse estándares de oro para la identificación del elicitor sospechoso.

En la Tabla 3, se enumeran todos los casos publicados de reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato a las heparinas con un estudio alergológico completo. De forma análoga a nuestros 2 casos, en la mayoría de los pacientes la heparina causante de la reacción de hipersensibilidad de tipo inmediato fue una HBPM. En el 83,3% de los casos, la sustancia causante de la reacción de hipersensibilidad de tipo inmediato pudo detectarse mediante pruebas cutáneas (prueba de punción cutánea/prueba cutánea intracutánea), y en los demás casos se han encontrado al menos algunos resultados positivos de las pruebas cutáneas para la misma clase de sustancia. Por lo tanto, al igual que en las reacciones DTH, la prueba cutánea parece tener una alta sensibilidad para la detección del fármaco causante en las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato.

La importancia diagnóstica del MTD aún no está clara. Cabarello et al. postularon que el MTD es una prueba útil, segura y fiable para el diagnóstico in vitro de una alergia a la heparina, que permite evitar las arriesgadas pruebas de provocación. Sin embargo, la BAT parece tener reacciones falsas positivas y falsas negativas, por lo que su importancia diagnóstica y su fiabilidad siguen siendo controvertidas. En nuestros 2 casos, la BAT fue negativa para los elicitores sospechosos.

Las reacciones cruzadas entre los preparados de heparina en la DTH son un problema conocido y la detección de una sustancia alternativa suele ser engorrosa. Se carece de pruebas sobre las reacciones cruzadas en la hipersensibilidad de tipo inmediato. Todos los casos publicados hasta ahora, incluidos nuestros 2 casos comunicados (Tabla 3), han mostrado una reactividad cruzada con al menos una segunda HBPM. Por lo tanto, las HBPM alternativas no se consideran seguras para los pacientes con una sensibilización conocida a la HBPM. Se han notificado reacciones cruzadas con la HNF en el 45,5% de los casos. Sin embargo, Kavut y Koca mostraron que la desensibilización con HNF resultó ser una opción segura en la hipersensibilidad de tipo inmediato a la HBPM.

Interesantemente, el inhibidor del factor Xa fondaparinux mostró sólo una baja incidencia de reactividad cruzada (25%) y puede ser una buena alternativa para los pacientes con sensibilización a la HBPM. En 5 de los 8 casos analizados, la compatibilidad de fondaparinux como anticoagulante alternativo se demostró con una prueba de provocación subcutánea. En 1 caso todas las pruebas cutáneas fueron negativas y no se realizó una prueba de provocación . Los otros 2 casos en los que el fondaparinux no se consideró un anticoagulante alternativo seguro implicaron una prueba de punción cutánea positiva y una reacción cruzada no especificada al fondaparinux . Sin embargo, hasta ahora no se ha publicado ninguna reacción clínica de hipersensibilidad de tipo inmediato a fondaparinux, y se sabe que el potencial alérgico para el desarrollo de una reacción DTH es significativamente menor en comparación con otras heparinas (0,4 frente a 7,5%). Además, la trombocitopenia inducida por fondaparinux (HIT) es una rareza. Esto podría deberse a la estructura sintética completa de la secuencia de pentasacáridos de la heparina con un peso molecular de sólo 1.728 kDa.

En las reacciones DTH, Weberschock et al. mostraron en una revisión reciente que en pacientes con una sensibilización conocida a las heparinas el riesgo de una reacción cruzada a otras heparinas era muy alto (92,9%). Además, informaron de una probabilidad del 67,1% para el desarrollo de una reacción cruzada a la HNF. La menor frecuencia de reacciones cruzadas se observó en el caso del polisulfato de pentosán (36,4%) y del fondaparinux (10,4%). Por lo tanto, se recomienda el fondaparinux como la mejor alternativa actual también en los casos de reacciones DTH a la HNF o a la HBPM. Estas conclusiones son comparables a nuestros resultados e indican que, independientemente de una reacción de HTD o de hipersensibilidad de tipo inmediato, el riesgo de una reacción cruzada a otra molécula específica de heparina parece ser similar, aunque los patomecanismos sean diferentes. No obstante, hasta ahora no se han identificado los motivos antigénicos exactos ni los mecanismos implicados.

En los últimos años se han admitido nuevos anticoagulantes en formas aplicables por vía oral, como el inhibidor directo de la trombina dabigatrán (Pradaxa®) o los inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán (Xarelto®) y apixabán (Eliquis®), para diversas indicaciones. Debido a sus diferencias estructurales pueden ser alternativas adicionales para los pacientes con alergia a la heparina.

Conclusiones

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato a las heparinas son muy raras y hasta ahora sólo se han publicado unos pocos casos. Entre todos los casos, sólo un tercio de los pacientes se han sometido a pruebas alergológicas adicionales. Según los datos publicados y nuestros 2 casos, el agente causante puede identificarse en la mayoría de los casos con una prueba cutánea, y estos resultados sugieren una reacción mediada por IgE.

Las alternativas terapéuticas en caso de sensibilización a una HBPM son la HNF, con un riesgo medio, y el pentasacárido estructuralmente menos relacionado fondaparinux, que tiene el menor riesgo de reactividad cruzada. Las heparinas de la misma clase de sustancia, como la HBPM, deben evitarse como sustancias alternativas. Sin embargo, todas las alternativas deben identificarse siempre mediante una prueba de provocación.

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