Amikor fertőzést kapunk, az immunrendszerünk gyulladásos sejtek beáramlásával válaszol, amelyek a mögöttes baktériumokat vagy vírusokat veszik célba. Ezek az immunsejtek a vérből a fertőzött szövetekbe vándorolnak, hogy gyulladáskeltő fehérjék koktélját szabadítsák fel, és segítsenek a fertőző veszély felszámolásában.
Egy ilyen gyulladásos válasz során az érgát “szivárogni” kezd. Ez lehetővé teszi a további immunsejtek még gyorsabb beáramlását. Amint a fertőzés megszűnik, a válasz lehűl, az immunsejtek bejutása fokozatosan csökken, és az érgát integritása helyreáll.
De ha a fertőzés olyan súlyos, hogy túlterheli az immunválaszt, vagy ha a beteg nem képes helyreállítani az érgátat, a folyadék kimozdul az erekből, és elkezd ömleni a szövetekbe. Ez a “szivárgás” az, ami miatt a tüdőgyulladás akut légzési distressz szindrómává alakulhat. Az ARDS becsléseim szerint évente több százezer embert érint világszerte. Az Egyesült Államokban évente körülbelül 190 000 embernél alakul ki ARDS, és a halálozási arány akár 40% is lehet. Az Ebolában szenvedő embereknél ez a szivárgás gyakran szintén halálos kimenetelű, súlyos vérnyomásesést és sokkot okoz.
Az életveszélyes betegségekben, például az akut légzési distressz szindrómában és az Ebola-vírusfertőzésben szenvedő betegeknél az erek szivárgását javító új terápiák sok életet menthetnek meg.
Mi az ARDS?
A súlyos tüdőgyulladás akut légzési distressz szindrómához (ARDS) vezethet, amely olyan szövődmény, amelyben a tüdő vérereinek masszív szivárgása a folyadék felhalmozódásához vezet, amely elborítja az oxigén és szén-dioxid cseréjét végző sejteket. A betegek általában gépi lélegeztetőgépre szorulnak, hogy oxigént juttassanak a tüdőbe a túlélés érdekében.
A tüdőgyulladás az ARDS egyik leggyakoribb oka, de bármilyen általános fertőzés és gyulladás, amely elég súlyos ahhoz, hogy a tüdő vérereinek masszív szivárgását okozza, okozhatja a szindrómát.
Az ARDS kezelésében szenvedők számára a lélegeztetőgépeken és az alapfertőzés kezelésén kívül más lehetőségek korlátozottak. Az immunrendszer elnyomása a szivárgás kezelésére pedig sebezhetővé teheti a betegeket a fertőzésekkel szemben.
Egy új kezelési lehetőség
De mi van, ha kifejezetten az erek szivárgását célozzuk meg? Kutatásaink során azonosítottunk egy oxigénérzékeny útvonalat a tüdő ereit bélelő endotélsejtekben. Az érgát szivárgása vagy szorossága az e sejtek közötti kapcsolódási pontok jelenlététől függ. Ezeknek a kapcsolódási pontoknak két különleges fehérjére van szükségük a megfelelő működéshez. Az egyiket VE-kadherinnek hívják, és ez a kötések kulcsfontosságú építőköve. A másik a VE-PTP, és segít abban, hogy a VE-kadherin a sejtfelszínen maradjon, ahol a szomszédos sejtekkel kialakíthatja a kapcsolódási pontokat.
Amikor az endotélsejtek begyulladnak, ezek a kapcsolódási pontok felbomlanak, és az erek szivárogni kezdenek. Ez arra készteti a sejteket, hogy aktiváljanak egy útvonalat a hipoxia indukálható faktorokon (HIF-ek) keresztül, amelyek általában az alacsony oxigénstressz hatására mobilizálódnak. A szívben a HIF-útvonalak szívroham vagy a szív véredényeinek hosszú ideje fennálló szűkülete során aktiválódnak, hogy javítsák a szívsejtek túlélését és beindítsák az új erek növekedését.
Megállapítottuk, hogy a HIF egy fajtája (az úgynevezett HIF2α) védelmet nyújt a tüdő érsejtjeiben. Amikor aktiválódott, megnövelte a tüdősejtek közötti kapcsolódási pontokat támogató fehérjék szintjét, és megerősítette az érgátat. Sok betegnél azonban előfordulhat, hogy ez az aktiválás nem kezdődik elég hamar ahhoz, hogy megelőzze az ARDS-t.
A jó hír az, hogy aktiválhatjuk ezt a faktort, mielőtt a tüdőfolyadék felhalmozódna, és mielőtt az alacsony oxigénszint beállna. Egy gyógyszer segítségével aktiváltuk a HIF2α-t normál oxigénkörülmények között, ami “becsapta” a sejteket, hogy beindítsák a védő, alacsony oxigénszintű válaszreakciójukat, és megszorítsák az érgátat. A HIF2α aktiváló gyógyszerrel kezelt egerek lényegesen magasabb túlélési arányt mutattak, amikor bakteriális toxinoknak vagy ARDS-t okozó baktériumoknak voltak kitéve.
Hasonló gyógyszereket már alkalmaztak kisebb klinikai kísérletekben a vörösvértestek termelésének fokozására vérszegény betegeknél. Ez azt jelenti, hogy a HIF2α aktiválása valószínűleg biztonságos az emberi alkalmazás szempontjából, és valóban életképes stratégiává válhat az ARDS-ben. A HIF2α-t aktiváló gyógyszerek hatékonyságát és biztonságosságát azonban még embereken kell tesztelni, megfelelő placebokontrollcsoportokkal.
Ezzel kezelhető az Ebola?
Az Ebola-vírus egy vérzéses vírus, és arról is ismert, hogy az érfalak lebomlását idézi elő. Valójában ezek az érszivárgások teszik a betegséget olyan halálossá. Az erekből a szövetekbe szivárgó folyadék és vér miatt az erekben lévő folyadék és vér szintje kritikusan alacsony szintre csökken, ami vérnyomásesést és végül sokkot okoz. Egy németországi kutatócsoport nemrégiben számolt be arról, hogy az érszivárgás kezelésére kifejlesztett kísérleti gyógyszert (egy peptidet) alkalmaztak egy 38 éves orvosnál, aki Sierra Leonéban fertőződött meg Ebolával, és Németországba szállították. A kutatók együttérző felhasználási mentességet kaptak a gyógyszerre, és a beteg meggyógyult.
Ez csak egyetlen esetről szóló beszámoló, és nem lehet tudni, hogy a beteg hasonlóan jól gyógyult volna-e a kísérleti érszivárgás-kezelés nélkül, de rávilágít az érszivárgást kezelő gyógyszerek lehetséges szerepére az ebolás betegeknél.