METODOLÓGIAI FELTÉTELEK
Rövid áttekintést adtunk a demencia gyakoriságára, előfordulására és kockázati tényezőire vonatkozó jelenlegi ismeretekről. Bár a demencia megértésében előrelépés történt, a demenciák többségét okozó alapvető mechanizmusok még mindig nem ismertek, és kielégítő terápiás lehetőségek még mindig nem állnak rendelkezésre. A demenciával kapcsolatos tanulmányokat a betegséggel kapcsolatos bizonyos módszertani problémák nehezítik. Ezek a módszertani problémák befolyásolhatják a vizsgálatok eredményeit, és részben felelősek az egyes vizsgálatok eredményei közötti eltérésekért. Anélkül, hogy szándékunkban állna teljes áttekintést adni a demencia vizsgálatával kapcsolatos módszertani kérdésekről, itt röviden négy fontos kérdéssel szeretnénk foglalkozni.
Diagnosztikai eljárás
A demencia és az Alzheimer-kór vizsgálatával kapcsolatban a legfontosabb probléma az eredmény meghatározása. Egyelőre nincs egyetlen diagnosztikai teszt sem az AD-re, sem a demencia legtöbb más típusára. Az AD diagnózisa klinikai kritériumokon alapul, és lehetségesnek, valószínűnek vagy biztosnak minősíthető. Számos kritériumrendszer áll rendelkezésre, amelyek közül a National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) és az Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA) 1984-ből származó kritériumai a leggyakrabban használtak.13 A demencia diagnosztikai vizsgálata idő- és költségigényes. A nagy populáción alapuló vizsgálatokban lehetetlen minden alany teljes diagnosztikai vizsgálatát elvégezni. Ha az esetek azonosítására orvosi nyilvántartásokat használnánk, az a demenciában szenvedő egyének számának alulbecsléséhez vezetne, mivel sok demenciás esetet soha nem diagnosztizálnak hivatalos keretek között.
Ezért a nagy populáción alapuló vizsgálatok általában lépésenkénti megközelítést alkalmaznak az esetek azonosítására. A legtöbb tanulmány a két lehetséges lépésenkénti megközelítés egyikét használja. (1) Minden vizsgálati alanyt egy szűrővizsgálattal vizsgálnak. Csak azok, akik egy bizonyos határérték alatt teljesítenek, részesülnek kiterjedt értékelésben. E megközelítés hátránya a szűrővizsgálatok alacsony érzékenysége. Azok az alanyok, akik demensek, de a szűrőteszten a határérték felett teljesítenek, kimaradnak a vizsgálatból. Ezek közé tartozhatnak az enyhe esetek és a például magas iskolai végzettségük miatt jó kognitív tartalékkal rendelkező személyek. (2) Egy alminta, amelyet bizonyos jellemzők, például életkor, nem és a szűrővizsgálaton elért teljesítmény alapján rétegeznek, kiterjedt diagnosztikai értékelésben részesül. Az eredményeket a teljes mintára extrapolálják. Ennek a megközelítésnek velejárója, hogy nem minden eset részesül átfogó értékelésben, ami a pontosság hiányát eredményezheti. A demencia diagnosztizálására szolgáló különböző kritériumok alkalmazása, valamint e kritériumok operacionalizálásának különböző megközelítései nagy mintákban nagymértékben eltérő gyakorisági becsléseket eredményezhetnek. Az enyhe demencia diagnosztizálásának nehézsége további problémához vezethet az incidencia-vizsgálatokban, mivel a nagyon enyhe és ezért a vizsgálat kezdetén fel nem ismert eseteket a követés során tévesen számolhatják eseményként, ami torzított becsléseket eredményezhet.14
Lappangó kezdet
A demencia másik – és ezzel összefüggő – módszertani problémája a betegség alattomos kezdete. A neuropatológiai változások, amelyek végül a demencia klinikai szindrómájához vezetnek, már évtizedekkel azelőtt elkezdődhetnek, hogy a betegség klinikailag nyilvánvalóvá válna. A fokozatosan felhalmozódó neuropatológiával analóg módon az egészségesből a demenssé válás is inkább fokozatos, mint hirtelen történik. A demencia diagnózisának időpontja valójában önkényes. Ráadásul az egészségesek és demensek közötti mesterséges kettéválasztás nem tesz igazságot a kognitív (disz)funkciók kontinuumának. Az enyhe kognitív károsodás (MCI) fogalmát az egészséges és a demens állapot közötti átmeneti szakasz figyelembevételére dolgozták ki.15 Az olyan fogalmak bevezetése azonban, mint az MCI, csak eltolja a problémát, mivel az egészséges és az MCI, valamint az MCI és a demens állapot közötti határok ugyanolyan önkényesek és tisztázatlanok maradnak. Egy lehetséges megoldás az lenne, ha elvetnénk a normális és demens közötti önkényes megkülönböztetést, és helyette egy folyamatos eredményt használnánk, például egy kognitív funkciót vizsgáló tesztet. Ennek több előnye is lenne. Először is, költségeket és időt lehetne megtakarítani, mivel a kiterjedt diagnosztikai vizsgálatra nincs többé szükség. Másodszor, a normális és demens állapotúak mesterséges kettéválasztásának eltörlésével a kognitív hanyatlás kontinuumának jobban megfelelnénk. Ez a megközelítés lehetőséget ad arra is, hogy a demens egyéneken belül a hanyatlás progresszióját tanulmányozzuk.
Biomarkerek
A harmadik kérdés a demencia szindróma és az alapbetegségek közötti összetett kapcsolatot tükrözi. Amikor Alzheimer-kórról beszélünk, arra a szindrómára utalunk, amelyet progresszív memóriazavarok jellemeznek, amely általában alattomosan kezdődik stb. Az AD diagnózisának felállításakor azonban feltételezzük, hogy ismerjük az alapjául szolgáló neuropatológiai szubsztrátumot – azaz a neuritikus plakkokat és a neurofibrilláris csomókat. Feltételezzük, hogy ismerjük ezt, mert életünk során nem lehet közvetlenül mérni a neuropatológiát. Valójában a post mortem vizsgálatok kimutatták, hogy ez a feltételezés sok esetben téves.16 Az MRC CFAS egyik jelentésében az első boncolásra érkező 209 alany (48% demens) közül az Alzheimer-típusú patológia és a vaszkuláris patológia egyformán gyakori volt, és mindkettő korrelált a kognitív hanyatlással. A legtöbb alanynál vegyes patológiát találtak. A klinikailag demens betegek körülbelül egyharmada nem teljesítette a definitív Alzheimer-kór neuropatológiai kritériumait, míg a nem demens idősek ugyanilyen nagy hányada teljesítette ezeket a kritériumokat.16 Neuropatológiailag nagyon nehéznek tűnik a demencia különböző típusainak, sőt a demens és nem demens betegek közötti különbségtétel. Felmerül a kérdés, hogy ha a demencia altípusai közötti klinikai megkülönböztetésnek van értelme, akkor neuropatológiailag talán nem is létezik. A klinikai fenotípus helyett a betegség közvetlen mérése felé tett lépés a biomarkerek vizsgálata lenne. Mind az idegrendszeri képalkotás, mind az agy-gerincvelői folyadék hasznos helyettesítő markerek lehetnek, amelyek közvetlenebb képet adnak a patológiáról. Ily módon felértékelődik az egy alanyon belül egyidejűleg fennálló különböző típusú patológiák lehetősége. Például az Alzheimer-típusú patológiára utaló mágneses rezonancia képalkotó (MRI) mérések és az érrendszeri patológia egyidejűleg értékelhetők.
Keresztmetszeti versus longitudinális vizsgálatok
A longitudinális elrendezésű vizsgálatokat több okból is előnyben részesítik a keresztmetszeti elrendezésű vizsgálatokkal szemben. Elképzelhető, hogy a kockázati tényezőkre vonatkozó információk szisztematikusan eltérhetnek a betegek és a kontrollok között. A betegadatoknak egy meghatalmazottól kell származniuk, aki esetleg másképp emlékszik vissza a kórtörténetre, mint egy kontroll meghatalmazottja vagy maga a kontroll. Ezenkívül a prevalenciát egyrészt az új esetek száma határozza meg egy adott időszak alatt, másrészt a túlélés időtartama, ha a betegek már megbetegedtek. Ennek analógiájára a keresztmetszeti vizsgálatok eredményei tükrözhetik egy kockázati tényező hozzájárulását a demencia kialakulásához, valamint a demencia kialakulása utáni túléléshez.
Egy másik fontos kérdés ebben a tekintetben, hogy a kockázati tényezők idővel változhatnak.17 A környezeti tényezők, például a dohányzás, az étrend, a fizikai aktivitás és az érrendszeri betegségek hatása idővel változhat mind az egyénen belül, mind a születési kohorszok között. A kockázati tényezők, mint például a vérnyomás, az öregedéssel változnak. Továbbá a betegség, ha egyszer már elkezdődött, viszont befolyásolhatja a kockázati tényezőt. Például egy demens személy étrendje megváltozhat, amikor az illető elfelejti, hogy rendszeresen étkezzen. Ezért a kockázati tényező és a betegség közötti kapcsolat eltérhet attól függően, hogy a kockázati tényezőt milyen életkorban mérik a kimenetelhez képest.
A kockázati tényezők életkorhoz kötött változásai megnehezítik az ok-okozati következtetéseket a demencia kialakulására vonatkozóan. A vérnyomásnak a demenciával kapcsolatos vizsgálatai jó példát szolgáltatnak arra, hogy a kockázati tényezők és a demencia közötti kapcsolatot befolyásolhatja a kockázati tényező mérésének időpontja.12,18 Ellentmondásos jelentések születtek: egyes tanulmányok szerint az alacsony vérnyomás összefügg a demenciával, míg mások ennek ellenkezőjéről, nevezetesen arról számolnak be, hogy a magas vérnyomás a demencia kockázati tényezője. Ebben a tekintetben fontos, hogy a vérnyomás a demencia következményeként bizonyítottan csökken. Ezért fontos, hogy ezt a kockázati tényezőt (a vérnyomást) még a betegség kialakulása előtt mérjék. Amikor azonban a legtöbb öregedési vizsgálat megkezdődik – azaz 65 éves korban – az egyének már átélték a kezdeti neuropatológiai változásokat, amelyek végül demenciához vezetnek. Amint a betegség folyamata elkezdődött (ez évekkel, esetleg évtizedekkel azelőtt lehet, hogy a demencia nyilvánvalóvá válik), már túl késő a kockázati tényezők mérése, mivel a betegség már elkezdhette befolyásolni magát a kockázati tényezőt.
Ezért úgy tűnik, hogy a kockázati tényezőket a lehető legkorábban kell mérni. Mostanra több olyan vizsgálat is létezik, amely több mint 20 éves követési idővel rendelkezik.19-21 Ezek a tanulmányok, amelyek a középkorú kockázati tényezőket mérik a késői demencia előrejelzésére, némi fényt derítettek a korábbi vizsgálatokban észlelt ellentmondásokra. Valójában a vérnyomásnak a demencia kialakulására gyakorolt hatásával kapcsolatos ellentmondásos jelentések teljes mértékben a kockázati tényező mérésének pillanatával magyarázhatók. A keresztmetszeti vizsgálatok azt sugallják, hogy az alacsony vérnyomás összefügg a demenciával. A középkorban mért vérnyomást mérő tanulmányok következetesen azt mutatták, hogy a középkorban jelentkező magas vérnyomás összefügg a késői demenciával.