A jelen tanulmányban mutattuk ki először, hogy a Hct, a Hb és a vörösvértestek összefüggnek az érrendszeri funkcióval és az érrendszer szerkezetével férfiaknál. A NID alacsony tertilekbe tartozás korrigált esélyhányadosa szignifikánsan magasabb volt a < 42,9% és ≥ 49,0% Hct csoportokban. A NID alacsony tertilekbe tartozásának korrigált esélyhányadosa szignifikánsan magasabb volt a < 13 g/dl Hb csoportban, a 14,0-14,9 g/dl Hb csoportban és az ≥ 17,0 g/dl Hb csoportban. A NID alacsony tertilekbe való tartozás korrigált esélyhányadosa szignifikánsan magasabb volt a < 4,19 × 106/μL és ≥ 5,40 × 106/μL RBCs csoportban. Ezenkívül a brachiális IMT alacsony tertilekbe tartozásának korrigált esélyhányadosa szignifikánsan alacsonyabb volt a < 39,9% Hct csoportokban, mint a 46,0-48,9% Hct csoportban. A brachiális IMT alacsony tertilekbe tartozásának korrigált esélyhányadosa szignifikánsan alacsonyabb volt a < 14,9 g/dl Hb csoportokban, mint a 16,0-16,9 g/dl Hb csoportban. A 42,0-49,4%-os Hct, a 14,7-16,8 g/dl Hb és a 4,82-5,24 × 106/μL RBC lehet az optimális célszint az érfunkció és az érszerkezet fenntartásához.
A jelen vizsgálatban a 42,0-49,4%-os Hct volt a legjobb az érrendszeri simaizomfunkció szempontjából. Számos vizsgálat kimutatta, hogy a magas Hct-szintek a kardiovaszkuláris betegségek fokozott kockázatával járnak együtt1,2,3. Másrészt az alacsony Hct-szintek és a kardiovaszkuláris betegségek közötti kapcsolat ellentmondásos. Gagnon és munkatársai kimutatták, hogy a Hct és a kardiovaszkuláris eseményekből eredő morbiditás és mortalitás között J- vagy U-alakú kapcsolat állt fenn1. Rizikófaktor-kiigazítás után a férfiaknál a magas Hct-értékű csoportban szignifikánsan megnövekedett a kardiovaszkuláris betegségek kockázata, az alacsony Hct-értékű csoportban azonban nem. Gotoh és munkatársai kimutatták, hogy az alacsony Hct-szint összefüggésbe hozható a vérzéses stroke-kal3. A Hct, a Hb és a vörösvértestek érfunkcióra és érszerkezetre gyakorolt hatása nem egyértelmű. Jelen vizsgálatban kimutattuk, hogy mind az alacsony, mind a magas Hct-, Hb- és RBC-szintek összefüggésbe hozhatók az érrendszeri simaizomzat diszfunkciójával. Vosseler és munkatársai kimutatták, hogy a vér viszkozitása, amelyet a Hct és a plazmafehérjék alapján számoltak ki, negatívan korrelált az FMD-vel koszorúér-betegség nélküli betegeknél, míg atheroclerosisban szenvedő betegeknél nem volt szignifikáns kapcsolat a vér viszkozitása és az FMD között15. A mi vizsgálatunk eredményének és a korábbi tanulmányok eredményeinek eltérése az érfunkció és a hematokrit közötti kapcsolat tekintetében az eltérő alanyszámnak és az alanyok eltérő jellemzőinek tudható be. Jelen vizsgálatban az alanyok száma nagyobb volt, mint a korábbi tanulmányokban. Vizsgálatunk résztvevőit egy általános populációból vettük fel, beleértve a szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeket is. Érdekes módon Giannattasio és munkatársai kimutatták, hogy a Hct 39,9 ± 0,8%-ról 37,1 ± 0,4%-ra és a Hb 13,3 ± 0,3-ról 12,2 ± 0,4 g/dl-re történő akut csökkenése 500 ml vér eltávolítása és 500 ml sóoldat infúziója után károsította az érfunkciót hemokromatózisban szenvedő betegeknél16. A < 48,9%-os Hct-vel rendelkező alanyoknál a Hct pozitívan korrelált az FMD-vel és a NID-vel, és a Hct a NID független előrejelzője volt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a magas vagy alacsony Hct-, Hb- és RBC-szintű alanyoknál nagy az érrendszeri diszfunkció és a prognosztikus ateroszklerózis kockázata.
Az alacsony Hct és az érrendszeri simaizomfunkció összefüggésének hátterében néhány lehetséges mechanizmust tételeztek fel. Lehetséges, hogy az oxigénszállítás dinamikája a hemoglobin és a hematokrit szintjén összefügg az érrendszeri funkcióval. Thorling és munkatársai kimutatták, hogy a Hct pozitívan korrelált a szöveti oxigénfeszültséggel még a Hct-szintek normál tartományában is, ami arra utal, hogy a Hct csökkenése a szövetek oxigénellátásának csökkenéséhez vezet17. Takemoto és munkatársai kimutatták, hogy a hipoxia a Rho-asszociált kináz aktiválásán keresztül csökkentette az endoteliális NO-szintáz (eNOS) expresszióját18. A krónikus hipoxia a gyulladás és az oxidatív stressz fokozódásán keresztül befolyásolja az endotél diszfunkcióját19,20. Számos tanulmány kimutatta, hogy a Hct szignifikánsan korrelál a viszkozitással21,22. A Hct a vér viszkozitását befolyásoló egyik legfontosabb tényező. Ezenkívül a vér viszkozitása szabályozza a nyíróstresszt, amely az endothel NO-termelésének induktora. Martini és munkatársai kimutatták, hogy a megnövekedett Hct-vel rendelkező állatoknál a vér viszkozitásának növekedése révén megnőtt a plazma nitrát/nitrit koncentrációja a kontroll állatokhoz és az eNOS knockout egerekhez képest22. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az alacsony Hct-szint káros az érrendszeri működésre.
A túlzottan magas Hct-érték és az érrendszeri simaizomzat diszfunkciója közötti kapcsolat hátterében néhány lehetséges mechanizmus áll. Lewis és munkatársai kimutatták, hogy az andoki hegyvidékiek krónikus hegyibetegsége által okozott túlzott erythrocytosisban szenvedő betegek endotheldiszfunkciója részben reverzibilis volt oxigéninhaláció során, ami arra utal, hogy a krónikus hypoxia endotheldiszfunkciót idézhet elő a túlzott erythrocytosisban szenvedő betegeknél23. Ezenkívül a magas Hct-szintek által okozott magas vérviszkozitás, valamint az alacsony Hct-szintek által okozott alacsony vérviszkozitás alacsony szöveti oxigénfeszültséget idézett elő. A Hagen-Poiseuille-törvény szerint a véráramlás a vér viszkozitásától és az ér sugarától függ. A teljes perifériás érrendszeri ellenállást a vér viszkozitása és a szívtérfogat határozza meg. Fowler és munkatársai kimutatták, hogy a magas viszkozitás alacsony szívteljesítményt okoz24. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a magas Hct-szintek a magas perifériás érrendszeri ellenállás és az alacsony szívteljesítmény révén szöveti oxigénfeszültséget idézhetnek elő. Ezek az eredmények arra is utalnak, hogy a magas Hct-szint az érrendszeri diszfunkció egyik tényezője lehet.
Kimutatták, hogy a vörösvértestek az eNOS/NO útvonalon és a NOS-szerű bioaktivitáson és a reaktív oxigén speciesek termelésén keresztül közvetlenül befolyásolják az endothelfunkciót25,26,27 . Cortese-Krott és munkatársai kimutatták, hogy az RBC-k eNOS-t tartalmaznak és NO-t termelnek egészséges alanyokban, valamint koszorúér-betegségben szenvedő betegekben, és hogy az FMD szignifikánsan korrelált az eNOS expressziójával és az eNOS aktivitásával az RBC-kben ezekben az alanyokban25. Emellett Zhou és munkatársai új mechanizmusokat mutattak ki, amelyek révén az endothelfunkció károsodott 2-es típusú diabetes mellitusban az RBC argináz 1 aktiválásán és a reaktív oxigénfajok termelésének növekedésén keresztül27. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az RBC funkció önmagában fontos szerepet játszik az érrendszeri funkció szabályozásán keresztül az ateroszklerózis patogenezisében, fenntartásában és kialakulásában, ami kardiovaszkuláris betegségekhez és kardiovaszkuláris eseményekhez vezet. Sajnos vizsgálatunk nem rendelkezett információkkal az RBC-k működéséről, például az eNOS/NO útvonalról, a NOS-szerű aktivitásról és az oxidatív stresszről. Az RBC-funkció értékelése lehetővé tenné, hogy az RBC-k számától eltérő, specifikusabb következtetéseket vonjunk le az RBC-k érrendszeri funkcióban betöltött szerepére vonatkozóan.
Egyszerűen a NID-t a brachiális artéria nitroglicerin szublingvális beadására adott válaszával értékelik. Úgy véljük azonban, hogy az exogén NO-ra adott érválasz az érrendszeri simaizomzat működését tükrözi, mivel az NO végül is az érrendszeri simaizomsejtekre hat. A NID-t valóban széles körben használják az érrendszeri simaizomfunkció indikátoraként. Számos kutató kimutatta, hogy a salétromsavra adott érválasz, beleértve a nitroglicerint is, tükrözi az érrendszeri simaizomzat működését az emberek brachiális artériájában és koszorúerében, valamint kísérleti állatok izolált aortaartériájában28,29,30 . Kimutatták, hogy a NID több kardiovaszkuláris kockázati tényezővel rendelkező betegeknél károsodott, és hogy a kardiovaszkuláris események független előrejelzőjeként szolgál12,31. Úgy véljük, hogy a NID által értékelt érrendszeri simaizom-reakció csökkenése definiálható érrendszeri simaizom-diszfunkciónak is.
A közelmúltban néhány vizsgálat kimutatta, hogy azoknál a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akik a hagyományos terápia mellett a nátrium-glükóz-kotranszporter 2 gátlóját kapták, szignifikánsan alacsonyabb volt a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás, mint azoknál a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akik a hagyományos terápia mellett placebót kaptak32,33,34 . Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálat kimutatta, hogy a Hct (5,0 ± 5,3%-os növekedés a kiindulási 41,3 ± 5,7%-hoz képest) és a Hb (0,8 ± 1,3 g/dl-es növekedés a kiindulási 13,5 ± 1,5 g/dl-hez képest) normál tartományon belüli változása fontos közvetítője lehet az empagliflozin által kiváltott kardiovaszkuláris események előfordulásának csökkenésének, beleértve a kardiovaszkuláris halálozást is35. A jelen vizsgálatban a Hct pozitívan korrelált az FMD-vel és a NID-vel a Hct < 48,9%-os Hct-vel rendelkező alanyoknál, ami a NID független változója volt a többváltozós elemzésben. Ezenkívül a 42,0-49,4%-os Hct-szint, a 14,7-16,8 g/dl-es Hb-szint és a 4,82-5,24 × 106/μL-es RBC-szint lehet az optimális célszint az érrendszeri funkció fenntartásához. A Hct-szint 49,4%-ig történő emelése csökkentheti a kardiovaszkuláris események előfordulását.
A jelen vizsgálatban a brachiális IMT alacsony tertilekbe való tartozás korrigált esélyhányadosa szignifikánsan alacsonyabb volt a < 37-es csoportban.0% Hct csoportban és a 37,0-39,9% Hct csoportban, mint a 46,0-48,9% Hct csoportban, és szignifikánsan alacsonyabb volt a < 13,9 g/dl Hb csoportokban és a 14,0-14,9 g/dl Hb csoportban, mint a 16,0-16,9 g/dl Hb csoportban. A baPWV alacsony tertilekbe tartozásának korrigált esélyhányadosa szignifikánsan alacsonyabb volt a < 3,80 × 106/μL RBCs szint csoportban és a 4,60-4,99 × 106/μL RBCs csoportban, mint az 5,00-5,39 × 106/μL RBCs csoportban. Lee és munkatársai kimutatták, hogy a carotis IMT pozitívan korrelált a vér viszkozitásával és a Hct-vel. Vizsgálatukban a vér viszkozitása a karotisz IMT független változója volt a többváltozós elemzésben, míg a Hct nem volt a karotisz IMT független változója5. Kawamoto és munkatársai kimutatták, hogy a Hb-szint nem állt kapcsolatban a baPWV-vel férfiaknál36. Sajnos a Hct, a Hb és az RBC összefüggései az érszerkezettel szintén ellentmondásosak. A Hct, a Hb és az RBC-k érszerkezetben betöltött szerepét a jövőben nagy klinikai vizsgálatokban kell megerősíteni.
A jelen vizsgálatban a magas Hct-, Hb- és RBC-szintű csoportokban az érrendszeri simaizomzat diszfunkciója, de nem kóros érszerkezet volt. Köztudott, hogy az érrendszeri funkció megváltozása előbb következik be, mint az érszerkezet változása. Sajnos nem rendelkeztünk információval a magas Hct-, Hb- és RBC-szintek időtartamáról. Kohorszvizsgálatok kimutatták, hogy a magas Hct-szint önmagában a kardiovaszkuláris betegségek fokozott kockázatával járt együtt1,2,3 . A NID a brachiális IMT-nél vagy a baPWV-nél érzékenyebb markere lehet a kardiovaszkuláris betegségnek a magas Hct- és Hb-szintű alanyok esetében.
Vizsgálatunknak számos korlátja van. Először is, ez a vizsgálat keresztmetszeti elrendezésű. Ezért nem tudjuk meghatározni a Hct, a Hb és az RBC okozati összefüggéseit az érrendszeri diszfunkcióval és a kóros érszerkezettel. További vizsgálatokra van szükség a Hct-, Hb- és RBC-szintek változásainak az érrendszeri funkcióra és szerkezetre gyakorolt hatásának megerősítésére hosszú távú követési időszakokban, prospektív vizsgálati tervvel. Másodszor, csak férfiak esetében értékeltük a Hct, a Hb és az RBCs összefüggéseit az érrendszeri funkcióval és szerkezettel. Jól ismert, hogy a menstruációs vérzés befolyásolja a Hct-, Hb- és RBC-szinteket. Az érrendszeri funkció és szerkezet mérésekor nem állt rendelkezésünkre információ a menstruációs ciklusról. Ezért kizártuk a nőket mint vizsgálati alanyokat. További vizsgálatokra van szükség a Hct-, Hb- és RBC-szintek és az érrendszeri funkció és szerkezet összefüggéseinek megerősítésére nőknél, beleértve a premenopauzában lévő nőket, valamint a férfiaknál a menstruációs ciklus kiigazítása után. Harmadszor, az FMD-vel értékelt érrendszeri diszfunkciót és a NID-vel értékelt érrendszeri diszfunkciót az FMD és a NID alacsony tertiliseként definiáltuk. Az érrendszeri diszfunkció kritériumainak használata jobb módja az esélyhányados kiszámításának. Az FMD-vel értékelt endotheldiszfunkció és a NID-del értékelt érrendszeri simaizom-diszfunkció diagnosztikai kritériumait azonban nem állapították meg. Ezért az esélyhányados kiszámításához az FMD és a NID alacsony tertiliseit használtuk érrendszeri diszfunkcióként.