IMAGE: Digitális ILC 2020: A Digitális Nemzetközi Májkongresszus™ 2020 fókuszált vírushepatitis szekciói új gyógyszereket mutatnak be, amelyek a krónikus HBV-fertőzés gyógyítását célozzák megtekintés
Hitel: The European Association for the Study of the Liver (EASL)
2020. augusztus 28: A krónikus hepatitis B-vírus (HBV) fertőzés gyógymódjának megtalálása felé tett előrelépéseket mutatták be az idei Digitális Nemzetközi Májkongresszuson™ (DILC). A kongresszuson a világ minden tájáról érkező tudósok előtt bemutatták az e krónikus májbetegség funkcionális gyógyításának elérését célzó számos új hatóanyaggal végzett vizsgálatok legújabb eredményeit. Bár e korai kísérletek közül sok a biztonságosságra és a tolerálhatóságra összpontosított, a HBV-fertőzés elleni küzdelemben elért előrelépés néhány ígéretes jelét is megmutatták.
A krónikus HBV-fertőzés továbbra is súlyos áldozatokat szed világszerte, annak ellenére, hogy hatékony vakcinák és jobb kezelések állnak rendelkezésre. A HBV kezelésére jelenleg két gyógyszercsoport van engedélyezve: a nukleoz(t)ide reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k) és az interferon-? Ezekkel a kezelésekkel vírusszuppresszió érhető el, de ritkán eredményezik a hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) elvesztését, ami “funkcionális” gyógyulásnak és a HBV-kezelés vágyott céljának tekinthető. A mai napig egyetlen szer vagy kezelések kombinációja sem érte el ezt a célt.
A DILC 2020 konferencián tárgyalt új terápiák új hatásmechanizmusokat használnak ki, hogy megpróbáljanak közelebb kerülni a gyógyuláshoz, megzavarva a vírusfehérjék, például a HBsAg termelését, közvetlenül gátolva a HBV magfehérjét, és az immunrendszert célozva a HBV megfékezése érdekében.
A vírusfehérjék termelésének megcélzása
A DILC 2020-on bemutatott összesen négy tanulmányban értékelték ezt a stratégiát a HBV esetében, vagy RNS-interferenciával (RNAi) vagy antisense oligonukleotidokkal gátolták a vírus azon képességét, hogy szintetizálja a replikációhoz szükséges komponenseket.
Két tanulmányban az NRTI-ket új RNAi terápiákkal kombinálták: JNJ-3989 (Arrowhead Pharmaceuticals/Janssen) és VIR-2218 (Vir Biotechnology, Inc./Alnylam Pharmaceuticals). Az első vizsgálatban 40 krónikus HBV-ben szenvedő beteget kezeltek NRTI-kkel és három havi adag (100 mg, 200 mg, 300 mg vagy 400 mg) szubkután (sc) JNJ-3989-cel. A HBsAg-napírnál 39/40 (97,5%) betegnél a HBsAg-értékek az első naphoz képest ?1 log10 IU/mL-re csökkentek, és közülük 22 (56%) betegnél a HBsAg-értékek tartósan csökkentek (?1 log10 IU/mL) körülbelül 9 hónappal a JNJ-3989 utolsó adagját követően. A második folyamatban lévő vizsgálatban 24 krónikus HBV-ben szenvedő beteg kapott NRTI-ket és a VIR-2218 két sc injekcióját különböző dózisokban. Az 50 mg-os adagot kapó betegek egy alcsoportja a 12. héten elérte a HBsAg maximális csökkenését, átlagosan 1,5 log10 IU/mL-es csökkenést a kiindulási értékhez képest. A HBsAg 1,0 log10 IU/mL-es átlagos csökkenése a kiindulási értékhez képest a 28. hétig fennmaradt ebben a kohorszban, és a terápia általában jól tolerálható volt klinikailag jelentős ALT-emelkedés nélkül.
A DILC 2020-on két új antisense oligonukleotidot is bemutattak: ISIS 505358/GSK3228836 (Ionis Pharmaceuticals Inc./GlaxoSmithKline) és RO7062931 (Roche). Ezek a HBsAg csökkentését eredményezték egy korai fázisú klinikai vizsgálatban krónikus HBV-ben szenvedő betegeknél.
Egy 2a fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban 300 mg ISIS 505358/GSK3228836 adagot adtak heti sc injekció formájában NRTI-naiv, valamint NRTI-t kapó betegeknek (N=24). Mindkét betegcsoportban szignifikáns HBsAg-csökkenést figyeltek meg a kiindulási értéktől a 29. napig. Az NRTI-naiv csoportban (n=12) az átlagos csökkenés elérte a -1,56 log10 IU/mL-t (p=0,001 vs. placebo). Az NRTI-vel kezelt betegek csoportjában (n=5) nagyobb, -2,51 log10 IU/mL átlagos csökkenést figyeltek meg. Mindkét kezelési csoportban hat betegnél volt HBsAg-csökkenés >3,0 log10 IU/mL, négy betegnél a szint a számszerűsítési határérték (0,05 IU/mL) alá csökkent.
A RO7062931, egy GalNAc LNA antisense oligonukleotid 1. fázisú vizsgálatában 59, NRTI-terápiában részesülő krónikus HBV-fertőzött beteg kapott sc RO7062931-et, különböző dózisokban és adagolási időközönként, 4 héten keresztül. A kezelés jól tolerálható volt, és a HBsAg dózisfüggő csökkenését figyelték meg. A legnagyobb, 0,5 log IU/ml-es átlagos nadir HBsAg-csökkenést a heti 3 mg/kg-os RO7062931 adagolási séma mellett figyelték meg.
A HBV magfehérje célzott kezelése
A vírus gátlásának másik módja az, ha közvetlenül a vírust alkotó fehérjéket célozzák meg. Ezt a stratégiát egy 26 HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatban alkalmazták, akik átlagosan 4 éves NRTI-terápia után virológiailag szuppresszáltak voltak. A vizsgálatban a betegeket NRTI-kezelésük fenntartása mellett randomizálták, hogy 24 héten keresztül vagy az ABI-H0731 (Assembly Biosciences, Inc.) új, szájon át szedhető HBV maggátlót (napi egyszeri 300 mg), vagy placebót kapjanak. A 24. héten az ABI-H0731 mélyebb vírusszuppressziót eredményezett, a HBV-DNS
A HBV-vel szembeni immunválasz indukálása
Az elmúlt években egyre inkább azt kutatták, hogy a HBV hogyan tudja kikerülni a veleszületett immunrendszer mintafelismerő képességeit. A vírussal szembeni teljesebb immunválasz elősegítése a perzisztens fertőzés elleni küzdelem másik lehetséges útja. Ezt a stratégiát egy 2. fázisú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban vizsgálták, amely egy toll-like receptor 8 (TLR8) agonista, a selgantolimod 24 hetes kezelésének hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta. Harminckilenc krónikus HBV-fertőzésben szenvedő, vírusszuppresszált felnőtt 24 héten keresztül hetente egyszer 1,5 mg vagy 3,0 mg szalgantolimodot, illetve placebót kapott szájon át. A citokinek dózisarányos növekedését és az NK-, DC- és CD8+ T-sejtek változását figyelték meg. A kezelés jól tolerálható volt, és a 48. héten a HBsAg elvesztését 5%-ban, a HBeAg-pozitív betegek 16%-ában pedig HBeAg-vesztést értek el.
“A perzisztens HBV-fertőzés új terápiáinak fejlesztése jelenleg az egyik legélénkebb terület a hepatológiában” – mondta Dr. Tobias Böttler, a németországi Freiburgi Egyetemi Kórház munkatársa, az EASL igazgatótanácsának tagja. “A sok különböző megközelítéssel, amelyek ígéretes eredményeket mutatnak a HBsAg-csökkenés, sőt a HBsAg-vesztés tekintetében, úgy tűnik, egyre közelebb kerülünk a funkcionális gyógymód kifejlesztéséhez.”
A Nemzetközi Májkongresszusról™
Az évente megrendezett kongresszus az EASL kiemelt eseménye, amely a világ minden tájáról vonzza a tudományos és orvosi szakembereket, hogy megismerjék a májkutatás legújabb eredményeit és kicseréljék klinikai tapasztalataikat. A résztvevő szakemberek bemutatják, megosztják, megvitatják és következtetéseket vonnak le a hepatológia legújabb tudományos és kutatási eredményeiről, és azon dolgoznak, hogy a klinikai gyakorlatban javítsák a májbetegségek kezelését és kezelését. Idén a kongresszus a globális egészségügyi helyzet miatt teljes egészében digitálisan kerül megrendezésre. A Digital International Liver Congress™ 2020 2020. augusztus 27-29. között kerül megrendezésre. A részvétellel és a regisztrációval kapcsolatos további információkért kérjük, látogasson el a https://ilc-congress.eu/ weboldalra.
A European Association for the Study of the Liver (EASL)
Az 1966-os alapítása óta ez a nonprofit szervezet több mint 4500 tagot számlál a világ minden tájáról, köztük számos vezető európai és Európán kívüli hepatológust. Az EASL Európa vezető májszövetsége, amely nemzetközi befolyással rendelkező, jelentős európai szövetséggé fejlődött, és lenyűgöző eredményeket ért el a májbetegségekkel kapcsolatos kutatások előmozdítása, a szélesebb körű oktatás támogatása és az európai májpolitikában bekövetkező változások előmozdítása terén.
Kapcsolat
További információért vagy ha szakértővel szeretne beszélni, kérjük, forduljon Sean Deanshez az ILC sajtóosztályán:
– E-mail: [email protected]
– Telefon: +(0) 1444 811099
Az ülés részletei
Az ülés címe: Az ülés címe:
Dátum és időpont: Általános ülésszak II: Előadónk: Péntek, 2020. augusztus 28., 13.30-13.45
Előadónk: Péntek, 2020. augusztus 28., 13.30-13.45: Edward Gane
Abstract: Rövid távú kezelés a jnj-3989 rna interferencia terápiával tartós hepatitis b felszíni antigén szupressziót eredményez a nukleos(t)ide analóg kezelésben részesülő krónikus hepatitis b-ben szenvedő betegeknél
Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: időpont: 2020. augusztus 28., péntek 11.00-11.15
Előadók: Hepatológia és gyógyszerfejlesztés: Man-Fung Yuen
Beszámolók: Hepatitis B vírus (HBV) felszíni antigén (HBsAg) gátlása az ISIS 505358-mal krónikus hepatitis B (CHB) betegeknél, akik stabil nukleoz(t)ide analóg (NA) kezelésben részesülnek, valamint NA-naiv CHB betegeknél: 2a fázisú, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat
Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: Augusztus 28., péntek 2020 11.15-11.30
Előadók: Hepatológia és gyógyszerkészítmények: Edward Gane
Abstract: Preliminary safety and antiviral activity of VIR-2218, an X-targeting HBV RNAi therapeutic, in chronic hepatitis B patients
Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: Augusztus 28., péntek 2020 11.30-11.45
Előadók: Hepatológia és gyógyszerfejlesztés: Man-Fung Yuen
Abstract: RO7062931 antisense oligonukleotid 1. fázisú vizsgálat bizonyítja a célpont bevonását krónikus hepatitis B-ben szenvedő, bevált nukleoz(t)ide-terápiában részesülő betegeknél
Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: időpont: 2020. augusztus 28., péntek 11.45-12.00
Előadók: Hepatológia és gyógyszerfejlesztés: Scott Fung
Abstract: Antivirális aktivitás és biztonságosság a nukleosz(t)ide reverz transzkriptáz inhibitorral együtt alkalmazott ABI-H0731 hepatitis B core inhibitor HBeAg-negatív krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeknél
Session title: Hepatitis B and D – Drug development
Date and time of session: 12.00-12.15
Előadók: Péntek, 2020. augusztus 28., 12.00-12.15
Időpont: 2020. augusztus 28., péntek: Edward Gane
Abstract: Az orális TLR8-agonista, a szelgantolimod 24 hetes kezelésének hatékonysága és biztonságossága vírusszupprimált, krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegeknél: A Phase 2 Study
A szerzők közzétételei
Scott Fung az Assembly, a Gilead és a Spring Bank Pharmaceuticals tanácsadója volt, és a Gileadtól előadói és oktatási díjakat kapott.
Edward Gane az AbbVie, ALIGOS, Assembly Biosciences, Gilead Sciences, Janssen, Roche és VIR Bio tudományos tanácsadó testületének tagja. Emellett az AbbVie, a Gilead Sciences és a Mylan előadói irodájának tagja.
Man-Fung Yuen az AbbVie, Arbutus Biopharma, Assembly Biosciences, Bristol Myers Squibb, Clear B Therapeutics, Dicerna Pharmaceuticals, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp and Dohme és Spring Bank Pharmaceuticals tanácsadója volt.
1. Liang TJ, et al. A hepatitis B jelenlegi és jövőbeli terápiái: A felfedezéstől a gyógyításig. Hepatológia. 2015;62(6):1893-908.
2. Revill PA, et al. Meeting the challenge of eliminating chronic hepatitis B infection. Genes (Basel). 2019;10(4). pii: E260.
3. Yuen MF, et al. Az ABI-H0731, egy hepatitis B-vírus maggátló biztonságossága, farmakokinetikája és vírusellenes hatása: randomizált, placebokontrollált 1. fázisú vizsgálat. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(2):152-66.
4. Ma Z, et al. Interakció a hepatitis B vírus és a Toll-Like receptorok között: Current Status and Potential Therapeutic Use for Chronic Hepatitis B. Vaccines (Basel). 2018;6(1):6.