A paracetamol, a metamizol és a dexketoprofen hemodinamikai és lázcsillapító hatása kritikus állapotú betegeknél | Medicina Intensiva

Bevezetés

A láz gyakori kritikus állapotú betegeknél, és a szeptikus betegek 90%-ánál megfigyelhető.1,2 A lázas epizód lehet fertőző vagy nem fertőző eredetű. A láz leggyakoribb fertőző okai a tüdőgyulladás, a sinusitis és a bakteriémia (elsődleges vagy katéterrel kapcsolatos), míg a nem fertőző eredetűek közé tartozik a rák, a gyógyszerek, a transzfúzió és az allergiás reakciók.3

A láz kezdeti kezelése magában foglalja az ok kezelését és a lázcsillapító (lázcsökkentő) gyógyszerek adását. A lázcsillapító kezelések hatékonyan csökkentik a hőmérsékletet, de jelentős mellékhatásaik lehetnek.4 Az ilyen gyógyszereket nem szabad rutinszerűen alkalmazni az intenzív osztályon (ICU). A kockázatokat és az előnyöket minden lázas epizódnál egyedileg kell értékelni. A paracetamol egyszerűen adagolható és biztonságos, magas terápiás indexe van, és alacsony a mellékhatások kockázata vese-, gyomor-bélrendszeri vagy hematológiai rendellenességek formájában.5 A metamizolt viszont általában a műtét utáni fájdalom és láz kezelésére használják. A dexketoprofén a ketoprofén vízben oldódó sója, a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) csoportjába tartozó dexketoprofén enantiomer. Fájdalomcsillapítóként és gyulladáscsökkentőként alkalmazzák, és in vitro a prosztaglandinszintézis egyik leghatásosabb gátlója.6 A dexketoprofen lázcsillapító hatását eddig csak állatmodellekben írták le.7 Ezt a hatóanyagot más NSAID-okkal hasonlították össze a posztoperatív fájdalom kezelésében. Úgy tűnik, jobban tolerálható, mint más NSAID-ok,8 de lázcsillapító hatását és hemodinamikai profilját kritikus állapotú betegeknél még nem írták le.

A jelen tanulmány a paracetamol, a metamizol és a dexketoprofén – a kritikus állapotú betegek lázcsillapítására használt fő gyógyszerek – lázcsillapító és hemodinamikai hatását hasonlítja össze.

Páciensek és módszerek

Egy egyetemi kórház 16 ágyas intenzív osztályán 2005 és 2007 áprilisa között 150 olyan beteg bevonásával végeztek prospektív megfigyeléses vizsgálatot, akiknél lázas (38 °C feletti) epizódot észleltek, és a felügyelő orvos úgy döntött, hogy az osztályon erre a célra alkalmazott három gyógyszer valamelyikével kezeli őket. Minden beteget csak egyszer vontak be a vizsgálatba. A kezelésre vonatkozó döntést minden egyes beteg esetében a láz klinikai következményei alapján hozták meg: tachypnoe, tachycardia, vérnyomásváltozás és fokozott szén-dioxid-termelés vagy oxigénfogyasztás. Az osztályunkon láz esetén általánosan alkalmazott lázcsillapító kezelés a paracetamol 1000mg, a metamizol 2000mg és a dexketoprofen 50mg – mindegyiket intravénás infúzió formájában 30 perc alatt adták be. Kórházunk etikai bizottsága a vizsgálatot tájékoztatáson alapuló beleegyezés nélkül hagyta jóvá. A következő változókat figyelték a kiindulási időpontban (közvetlenül a kezelés megkezdése előtt), valamint 30, 60 és 120 perccel a gyógyszer infúzióját követően: hónaljhőmérséklet, szisztolés vérnyomás, diasztolés vérnyomás, átlagos vérnyomás (MBP), pulzusszám (HR) és pulsioximetriával mért oxigénszaturáció (SatO2). A hőmérsékletet 180 perccel a gyógyszer infúziója után figyelték, hogy legalább 1°C-os csökkenést állapítsanak meg. A vérnyomást azoknál a betegeknél, akiknél már volt ilyen rendszer, femorális vagy radiális artériás katéteren alapuló invazív rendszerrel, a többi esetben pedig noninvazív módon, digitális karos vérnyomásmérővel rögzítettük. Az adott beteg nyomásmérő rendszere a különböző mérések során nem változott. A diurézist a kiindulási értéktől kezdve 120 percig rögzítették. Dokumentáltuk a vazopresszorokra, értágítókra és folyadékterápiára vonatkozó igényeket is a kezelés előtt és az infúziót követő 120 perc alatt. Hasonlóképpen, a felvételkor rögzítettük a SAPS (egyszerűsített akut fiziológiai pontszám) II9 értékét, valamint a felvétel okát és a gépi lélegeztetés (MV) szükségességét a vizsgálat idején.

A hőmérséklet 1°C-os csökkenésének kimutatására számított mintanagyság 50 beteg volt csoportonként, 5%-os I. típusú hibával (α=0,05) és 80%-os statisztikai erővel (β=0,20). A betegeket addig vonták be a vizsgálatba, amíg a csoportonként kijelölt 50 alany nem teljesült. A mennyiségi változókat varianciaanalízisnek (ANOVA) vetettük alá, míg a minőségi változók elemzéséhez a chi-négyzet tesztet használtuk. Kétfaktoros ANOVA-t alkalmaztunk az általános lineáris modellel (GLM). A faktorok a következők voltak: idő (a vizsgálat kezdete, 30, 60 és 120 perc), kezelés (paracetamol, metamizol és dexketoprofen) és ezek kölcsönhatása, amely arra a kérdésre adott választ, hogy a kezelések alakulása különbözött-e a követés során. Szükség esetén post hoc elemzést végeztek. Ezenkívül ANOVA-t alkalmaztunk az MBP csökkenésének összehasonlítására az egyes kezelésekkel a kiindulási értéktől 120 percig. A statisztikai szignifikanciát p

0,05 esetén vettük figyelembe. Az SPSS 14.0.1 verziójú statisztikai csomagot (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) használták.Eredmények

A 150 vizsgált beteg közül 102 férfi (68%) és 48 nő (32%) volt. Az átlagéletkor 58±16 év volt (tartomány 19-86). A SAPS II pontszám 42,4±13,4 volt. Mindegyik csoportban (paracetamol, metamizol és dexketoprofen) 50 beteg volt. A demográfiai jellemzőket az 1. táblázat mutatja. A csoportok között egyik változó tekintetében sem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Minden bevont beteg befejezte a vizsgálatot.

Hőmérséklet

A hőmérséklet legalább 1°C-os szignifikáns csökkenését regisztráltuk 180 perc után 38 dexketoprofennel kezelt betegnél (76%), 36 metamizollal kezelt betegnél (72%) és 20 paracetamollal kezelt betegnél (40%) (p

0,001). A betegek 37%-ánál 180 perc elteltével nem észleltek legalább 1°C-os csökkenést. Az 1. ábra az egyes csoportok átlagos hőmérsékletcsökkenését mutatja a négy időpontban, míg a 2. táblázat a hőmérsékletcsökkenés átlagát és szórását dokumentálja minden egyes gyógyszer esetében és az egyes vizsgált időpontokban. Az idő múlásával szignifikáns hőmérsékletcsökkenést regisztráltak, de a három különböző terápia között nem volt kölcsönhatás az idő múlásával – azaz egyik kezelés sem csökkentette jobban a testhőmérsékletet a többi kezelésnél egyik időpontban sem.

Hemodinamika

A szisztémás hemodinamikai változókat a 2. táblázat mutatja, átlag és standard eltérés kifejezve. A csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az átlagos vérnyomás, a pulsioximéterrel meghatározott oxigéntelítettség vagy a pulzusszám tekintetében a különböző vizsgált időpontokban és az egyes lázcsillapítók esetében. Hasonlóképpen nem volt különbség a vizsgálati időszak alatt regisztrált diurézisben sem a különböző kezelések között. A 2. ábra az MBP ± standard eltérés alakulását mutatja a négy időpontban (kiindulási érték, valamint 30, 60 és 120 perc után) mindhárom csoportban. A kezelések között egyik időpontban sem volt statisztikailag szignifikáns különbség. Az MBP szignifikáns csökkenését regisztráltuk az idő múlásával, a három különböző kezelés időbeli interakciójával. A 3. ábra az MBP átlagos csökkenését mutatja az egyes csoportokban. 120 perc elteltével az MBP átlagos csökkenése paracetamollal 8,5±13,6 mmHg, metamizollal 14,9±11,8 mmHg, dexketoprofennel pedig 16,8±13,7 mmHg volt (p=0,005). A post hoc elemzés azt mutatta, hogy a paracetamol-csoportban az MBP csökkenése kisebb volt, mint a metamizol- és a dexketoprofen-csoportban, míg a metamizol- és a dexketoprofen-csoport között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség.

A 150 betegből 39-en (26%) kaptak érösszehúzó szereket a lázas epizód alatt: A paracetamol-csoportban 15-en (38,5%), a metamizol-csoportban 9-en (23%) és a dexketoprofen-csoportban 15-en (38,5%). E 39 beteg közül a paracetamolcsoportban egy beteg kapott adrenalint, a metamizolcsoportban egy beteg kapott dopamint, a többiek pedig mindannyian noradrenalint kaptak az átlagos vérnyomás 65 mmHg fölött tartásához szükséges dózisban. A lázcsillapító kezelés megkezdése után a paracetamollal kezelt 15 betegből 10-nél (66%), beleértve az adrenalint kapó beteget is, szükség volt az érösszehúzó adagjának növelésére. A metamizol-csoport 9 betege közül hétnek (77%) és a dexketoprofen-csoport 15 betege közül 12-nek (80%) volt szüksége a noradrenalin adagjának növelésére. A megfelelő szisztémás vérnyomás fenntartása érdekében 7 betegnél kezdtek vazopresszoros kezelést: a paracetamolcsoportban egy, a metamizolcsoportban kettő, a dexketoprofencsoportban négy betegnél. A 150 beteg közül huszonnyolc (18,7%) kapott értágítót folyamatos infúzióban nitroprussziát vagy labetalol formájában: A paracetamolcsoportban 10-en (35,7%), a metamizolcsoportban 11-en (39,3%) és a dexketoprofencsoportban 7-en (25%). Az értágító adagját a paracetamollal kezelt 10 betegből 6-nál (60%), a metamizollal kezelt 11 betegből 9-nél (81,8%) és a dexketoprofennel kezelt 7 betegből 5-nél (71,4%) kellett csökkenteni. Az értágítót kapó betegek közül 7 betegnél kellett felfüggeszteni a kezelést: három a paracetamol-csoportban, három a metamizol-csoportban és egy a dexketoprofen-csoportban. E betegek egyikénél sem volt szükség az érösszehúzó kezelés megkezdésére. A csoportok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az érösszehúzószer-növelés vagy az értágító adag csökkentésének szükségességében, és minden betegnél az volt a cél, hogy az átlagos vérnyomást 65 mmHg felett tartsák.

A 150 beteg közül tizenötnél (10%) volt szükség folyadékkezelésre a lázcsillapító kezelés alatt, a túlzott vérnyomásesés elkerülése érdekében. A paracetamol-csoportban négy, a metamizol-csoportban 5, a dexketoprofen-csoportban 6 betegnél volt szükség 250-500 ml kristályos folyadék beadására, amelyet a vérnyomáscsökkenés észlelése után 30 perccel adtak be.

A lázcsillapító kezelés előtt húsz betegnél alakult ki akut veseelégtelenség, és hemodialízisre volt szükség: a paracetamol-csoportban 8, a metamizol-csoportban 5, a dexketoprofen-csoportban 7 betegnél. A lázcsillapító kezelés után további 5 betegnél volt szükség hemodialízisre: négy a paracetamol-csoportban és egy a dexketoprofen-csoportban. A vizsgálat során egyik beteget sem kapcsolták dialízisre.

Diszkusszió

A megfigyeléses vizsgálat fő megállapításai szerint a három vizsgált gyógyszer közül a paracetamol tűnt a legjobbnak az MBP kisebb mértékű csökkenése szempontjából. A paracetamol azonban csak a betegek kevesebb mint felénél bizonyult képesnek arra, hogy 180 perc elteltével legalább 1°C-kal csökkentse a hőmérsékletet. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy ez a gyógyszer lehet a választás a lázas epizód kezelésében, ha a beteg hemodinamikailag instabil, bár a hőmérséklet jelentős csökkenése nem valószínű. A hemodinamikailag stabil körülmények között lévő betegeknél a metamizol vagy a dexketoprofen lehet az első választás a hőmérséklet csökkentésére, mivel ezekkel a gyógyszerekkel a paracetamolhoz képest nagyobb százalékos sikerrel járnak. Azoknál a betegeknél, akiknél a hőmérséklet nem csökkent (37%), nem tudjuk, hogy mi lett volna a lefolyás a lázcsillapító kezelés adása nélkül.

Noha a fizikai hűtési intézkedések hatékonyan csökkentik a bőr hőmérsékletét, ha a fiziológiai hőszabályozási mechanizmusok megváltoznak, ezek az intézkedések nem csökkentik a hőszabályozási központ hőmérsékleti beállítását, ráadásul a nem szedált lázas betegeknél fokozhatják a kellemetlenséget és a metabolikus stresszt10.

Vizsgálatunkat három általánosan használt gyógyszerrel végeztük: paracetamollal, metamizollal és dexketoprofennel. Az irodalomban számos tanulmány hasonlította össze a láz kezelésére használt gyógyszerek hőmérséklet-változásait és hemodinamikai hatásait. A metamizol és a paracetamol lázcsillapító hatásait máshol már leírták.11-15 Poblete és munkatársai14 megállapították, hogy a paracetamol és a metamizol nem idéz elő klinikailag jelentős hőmérsékletcsökkenést a lázas kritikus állapotú betegeknél, összehasonlítva a fizikai hűtési intézkedések elfogadásával. Gozzoli és munkatársai16 azonban ugyanezeket a gyógyszereket, azaz a metamizolt és a paracetamolt fizikai intézkedésekkel hasonlították össze a láz kezelésében, és úgy találták, hogy mindhárom kezelés egyformán csökkenti a hőmérsékletet. A mi vizsgálatunkhoz hasonlóan ezek a szerzők is arra a következtetésre jutottak, hogy a metamizol nem tekinthető első számú lázcsillapítónak hemodinamikailag instabil betegeknél, és ilyen esetekben a paracetamolt kell előnyben részesíteni. A Poblete és Gozzoli vizsgálatai közötti eltérések valószínűleg az egyes csoportokban vizsgált betegek kis számából adódnak: az elsőben 20, a másodikban 30 beteget vizsgáltak. Oborilová és munkatársai11 viszont 254 lázas epizódot vizsgáltak, alapvetően metamizollal, diklofenákkal és paracetamollal kezelt hemato-onkológiai betegeknél. Megállapították, hogy mindezen gyógyszerek jelentős lázcsillapító hatással rendelkeznek, bár a metamizol jobbnak bizonyult a paracetamolnál a betegek lázzal járó panaszainak javításában. Ebben a vizsgálatban azonban nem vettek részt kritikus állapotú betegek, másrészt, mivel hemato-onkológiai betegekről volt szó, a daganatos betegség vagy a kapcsolódó kezelés által kiváltott immunváltozások befolyásolhatták a lázértékeket.

A mi vizsgálatunkban mindhárom gyógyszerhatóanyag csökkentette az MBP-t. Az érszűkítő kezelésben részesülő 39 beteg közül mindegyik csoportban nagy százalékban volt szükség gyógyszerdózis-emelésre, és 7 betegnél kellett megkezdeni az érszűkítő kezelést. Az összesen 28 értágítót kapó beteg közül a betegek nagy részénél csökkenteni kellett a gyógyszeradagot, és a 28 alany közül 7-nél fel kellett függeszteni a gyógyszeradagot. Ebben a betegcsoportban a lázcsillapító gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatását felerősíthette az értágító gyógyszer egyidejű infúziója. Mivel azonban a betegek alacsony százalékát érintettük, és az összes kezelési csoport között homogén eloszlás volt, gyanítjuk, hogy ennek a hatásnak a végeredmény szempontjából alig van jelentősége. E hemodinamikai változások ellenére a diurézis nem változott a 120 perces követés során. Ezek az eredmények összehasonlíthatók mások eredményeivel, amelyekben a metamizol a paracetamolhoz képest szignifikáns MBP-csökkenést idézett elő. A metamizol, a ketorolak és a paracetamol posztoperatív fájdalom kezelésére kritikus állapotú betegeknél Avellaneda és munkatársai17 a radiális vérnyomás csökkenéséről számoltak be mindhárom kezelési csoportban, míg Hoigné és munkatársai18 a metamizollal kezelt betegeknél a szisztolés nyomás jelentős csökkenését regisztrálták.

Cruz és munkatársai15 szintén az MBP és más hemodinamikai változók csökkenését írták le metamizol vagy paracetamol adását követően 60 lázas betegnél. A metamizol által kiváltott hipotenzió esetében ezt a gyógyszer simaizomsejtekre gyakorolt relaxáló hatásával magyarázták, ami perifériás értágulatot eredményezett.16

Vizsgálatunknak számos korlátja van. Az első szempont az érintett vizsgálati terv. Mivel megfigyeléses és nem randomizált vagy maszkolt vizsgálatról van szó, a kapott eredmények nem meggyőzőek. A lázcsillapító kezelésnek a felügyelő orvos döntése alapján történő megválasztása a gyógyszer-beteg szelekciós torzítást vezethetett be. Másrészt, mivel a három gyógyszer hatásait nem hasonlították össze a fizikai hűtési intézkedések elfogadásával, mint más vizsgálatokban, az összehasonlítási lehetőségek korlátozottak. Mi viszont a hónaljhőmérsékletet rögzítettük, de a maghőmérsékletet nem – ez utóbbit csak rutinszerűen, naponta egyszer vagy kétszer regisztráltuk az intenzív osztályunkon. Másrészt az American College of Critical Care Medicine és az Infectious Diseases Society of America a lázat 38,3°C feletti lázként definiálja.19 A mi intenzív osztályunkon azonban 38°C-os vagy magasabb hőmérsékletű betegeket kezelünk, klinikai következményekkel. Tanulmányunk csak a napi klinikai gyakorlatunkat tükrözi. A beadott gyógyszeradagot viszont nem a testsúly alapján számoltuk ki, és az előírt standard dózis befolyásolhatta az eredményeket. Hasonlóképpen nem készült nyilvántartás a fájdalomról. Az intenzív osztályunkon a gépi lélegeztetésnek alávetett betegek szedációt és fájdalomcsillapítást kapnak annak érdekében, hogy a Ramsay-szedációs skála20 2 és 3 közötti pontszámot tartsanak. Sorozatunkban 123 beteg volt gépi lélegeztetésen a lázas epizód idején, de nem rendelkezünk a bevont betegek fájdalomhelyzetére vonatkozó konkrét adatokkal; a fájdalom hemodinamikai hatása ezért nem zárható ki.

Nem egyértelmű, hogy a láz önmagában előnyös vagy káros.4,21 A fertőzéses állatokon végzett vizsgálatok a lázat előnyösnek írják le, és nincs bizonyíték arra, hogy a lázcsillapítók adása módosítaná a mortalitást.1 A láz kiegészíti a gazdaszervezet immunvédekezését a fertőzéssel szemben22 és aktivál néhány immunfunkciós paramétert, a T-sejtek aktiválásával, a citokintermeléssel és az antitestek termelésével, valamint a neutrofil és makrofág funkciókkal.23 Másrészt az emelkedett testhőmérséklet számos káros hatással járhat, mint például a szív teljesítményének, oxigénfogyasztásának és széndioxid-termelésének növekedése. Ezeket a változásokat a korlátozott kardiorespiratorikus tartalékkal rendelkező kritikus állapotú betegek rosszul tolerálhatják.24 A láz negatív hemodinamikai és metabolikus hatásai különösen nem kívánatosak szívproblémák jelenlétében vagy klinikai szepszis esetén, amikor a szívizomfunkció le van nyomva.25 Továbbá agyi iszkémia vagy trauma során vagy azt követően a hipertermia jelentősen növeli a kialakuló neuronális károsodást.26 Mindezek az adatok arra utalnak, hogy a lázas epizód kezelését egyénileg kell értékelni, figyelembe véve az előnyöket és a lehetséges mellékhatásokat.27

Összességében a dexketoprofen és a metamizol jobb lázcsillapító hatást mutatott a vizsgált dózisokban, de rosszabb hemodinamikai profil mellett. Ezzel szemben a paracetamol fokozott hemodinamikai stabilitással, de kisebb lázcsillapító hatással járt. A hemodinamikai instabilitás elkerülése érdekében a lázcsillapító gyógyszer felírásakor figyelembe kell venni az egyes betegek jellemzőit. Mindazonáltal további, randomizált elrendezésű vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy biztos következtetéseket vonhassunk le.

Érdekütközések

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségi okok.