4.1. PI3K-gátlók
A PI3K-gátlókat izoforma-specifikus gátlókra vagy pán-PI3K-gátlókra oszthatjuk. a pán-PI3K-gátlók a tumorsejtek összes IA osztályú PI3K-ját célozzák, míg az izoforma-specifikus gátlókat a toxicitás csökkentése érdekében fejlesztették ki, és különösen hatékonyak lehetnek például a PIK3CA-mutációval rendelkező daganatokban.
A PI3K-gátlók első generációjához tartozik a wortmannin, egy Penicillium wortimannintból izolált gombametabolit, amely a katalitikus hellyel kovalensen reagálva irreverzibilisen gátolja a p110-et , és a LY294002, a PI3K ATP-kötőhelyének szintetikus, kompetitív és reverzibilis inhibitora . Mindkét szer jelentős antiproliferatív és pro-apoptotikus hatást fejt ki preklinikai in vitro és in vivostanulmányokban. A kedvezőtlen farmakokinetikai tulajdonságok, a vízben való oldhatatlanság, a nagyfokú toxicitás és az I. osztályú PI3K onkogén izoformáira való szelektivitás hiánya azonban korlátozza a klinikai vizsgálatokban való alkalmazását. Bár ez korlátozza klinikai alkalmazásukat, a wortmannin és a LY294002 fontos kutatási eszközként szolgált a PI3K útvonalat érintő különféle jelátviteli folyamatok feltárásában, és a PI3K-inhibitorok új generációját hozta létre (2. táblázat).
Jelenleg vízben oldódó wortmannin-konjugátumokat fejlesztenek ki e probléma megoldására. A PX-866 a wortmannin félszintetikus analógja, amely biokémiai vizsgálatokban a p110-α, p110-δ és p110-γ enzimekkel szemben hatékony, irreverzibilis, pán I. osztályú PI3K gátló tulajdonsággal rendelkezik . Preklinikai vizsgálatokban a vegyület önmagában vagy kemoterápiával (ciszplatin), sugárterápiával és célzott rákgyógyszerekkel (gefitinib) kombinálva in vivo tumorellenes aktivitást mutatott humán rákok számos egér xenograft modelljével szemben . Ezenkívül egy I. fázisú vizsgálat nyolcvannégy előrehaladott szolid tumoros betegnél kimutatta, hogy a PX-866 jól tolerálható. A vizsgálati gyógyszerrel kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások a gyomor-bélrendszeri zavarok voltak, a leggyakoribb a hasmenés volt . A PX-866-ot jelenleg cetuximabbal kombinált I/II. fázisú vizsgálatokban (NCT01252628) vizsgálják a fej és nyak laphámsejtes karcinómájában (SCCHN) és áttétes vastagbélrákban. Ezenkívül további két I/II. fázisú vizsgálat is folyamatban van a PX866-tal: docetaxellel (NCT01204099) nem kissejtes tüdőrákban és SCCHN-ben, valamint vemurafenillel kombinálva előrehaladott melanomás betegekben (NCT01616199).
A buparlisib (NVP-BKM120) egy szájon át szedhető, nagymértékben specifikus, p110-α, p110-β, p110-δ és p110-γ enzimek ellen gátló tulajdonsággal rendelkező I. osztályú PI3K-gátló . A vegyület aktív az aktiváló p110α szomatikus mutációkkal szemben is, de nem gátolja jelentősen a rokon III. és IV. osztályú PI3K-kinázokat. Preklinikai rákvizsgálatokban a buparlisib antiproliferatív és proapoptotikus aktivitást mutatott 353 sejtvonal egy olyan panelével szemben, amelyek különböző genetikai rendellenességeket mutatnak, amelyek elősegítik a PI3K útvonal aktiválódását . In vivostanulmányok azt is kimutatták, hogy a buparlisib hatékonyan gátolja a humán xenotranszplantációs modellek növekedését, és szinergikusan viselkedik citotoxikus szerekkel, például temozolomiddal, alkiláló szerrel és docetaxellel, antimitotikus szerrel, vagy célzott szerekkel, például HER2 és mitogén-aktivált protein-kináz-kináz (MEK) gátlókkal kombinálva .
A harmincöt, előrehaladott stádiumú szilárd daganatos betegeken végzett I. fázisú dózis-skálázási vizsgálat kimutatta, hogy a buparlisib biztonságos és jól tolerálható gyógyszer, kedvező farmakokinetikai tulajdonságokkal. A kezeléssel összefüggő főbb mellékhatások közé tartozott a kiütés, a hiperglikémia, a hasmenés, az anorexia, a hangulatváltozás, az émelygés, a fáradtság, a viszketés és a mucositis . Fontos, hogy a hiperglikémia nagyobb dózisok esetén gyakoribb volt, és a PI3K jelátvitel gátlásának osztályhatását jelenti, amelyet más PI3K/AKT/mTOR-útvonal-gátlóknál gyakran megfigyeltek. Később a buparlisib I. fázisú dózis-skálázási és expanziós vizsgálatát végezték el nyolcvanhárom előrehaladott szolid tumoros betegnél, amely kimutatta, hogy a buparlisib 100 mg/napig jól tolerálható, és előzetes aktivitást mutatott előrehaladott daganatos betegeknél . Ez később több klinikai vizsgálat elindításához vezetett több ráktípusban, például nem kissejtes tüdőrákban, prosztatarákban, emlőrákban, vastagbélrákban és glioblastoma multiformában (GBM).
A jelenleg is zajló II. fázisú vizsgálat (NCT01297491), a BASALT-1 az egy hatóanyagú buparlisib hatékonyságát vizsgálja a PI3K-útvonal aktiválódásával járó, áttétes nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél. Ezenkívül Ib/II. fázisú vizsgálat van folyamatban különböző szövettípusú előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, amelyben a buparlisibot más célzott hatóanyagokkal, például everolimusszal kombinálva tesztelik (NCT01470209), erlotinib (NCT01487265), MEK-gátló (NCT01363232), vagy olyan standard kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva, mint a docetaxel (NCT01911325), gemcitabin és ciszplatin (NCT01971489), valamint karboplatin és paclitaxel (NCT01820325).
Az emlőrák valamennyi biológiai alcsoportjában jelenleg számos aktív, nem toborzott és toborzás alatt álló klinikai vizsgálat folyik, beleértve az endokrin terápiával, anti-HER2 szerekkel, poli (ADP-ribóz) polimeráz (PARP) gátlókkal és buparliszib hatóanyagú kemoterápiával való kombinációkat. Két nagy, III. fázisú vizsgálat (BELLE-2 és BELLE-3) (NCT01610284, NCT01633060) a buparlisib és fulvestrant kombinációját vizsgálja hormonreceptor-pozitív/HER2-negatív emlőrákban szenvedő posztmenopauzában lévő nőknél, miután az aromatázgátló önmagában, illetve az aromatázgátló és mTOR-gátló kezelés sikertelen volt. Egy másik folyamatban lévő klinikai vizsgálat a BELLE-4, a buparlisib és a paclitaxel placebo-kontrollált II. fázisú vizsgálata a HER2-negatív metasztatikus emlőrák első vonalbeli kezelésében (NCT01572727). A buparlisibot egy paclitaxel plusz trastuzumab fázis II vizsgálatban is értékelték HER2-overexpresszív emlőrákban (NCT01816594).
A pilarlisib (XL147) egy orális pán-osztályú I PI3K-gátló (α, β, γ és δ), amely a p110-α, -δ, -γ és -β enzimek ATP-vel történő reverzibilis, kompetitív gátlása révén . In vitrovizsgálatok kimutatták, hogy a pilaralisib gátolja a PIP3 képződését a membránban és az AKT és az S6K-1 foszforilációját több, a PI3K útvonal különböző genetikai elváltozásaival rendelkező tumorsejtvonalban . Továbbá, egér xenograft modellekben a pilaralisib orális beadása jelentős tumor növekedési gátlást eredményez, és a kemoterápiás szerekkel való kombináció javította az egyes szerekkel megfigyelt növekedésgátló hatást . E preklinikai logika alapján a pilaralizibot I/II. fázisú klinikai vizsgálatokban értékelték.
A hatvankilenc, előrehaladott szolid tumoros betegeken végzett I. fázisú dózis-skálázási vizsgálatban a pilaralizib a PI3K útvonal gátlásával járó dózisokban tolerálható volt, és a leggyakoribb gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások közé tartoztak a bőrgyógyászati toxicitások, hasmenés, hányinger és csökkent étvágy . A pilaralisib és az erlotinib I. fázisú dózis-skálázási vizsgálata szolid tumoros betegeknél azonban azt mutatta, hogy a kombináció korlátozott tumorellenes aktivitást mutatott a PI3K, a MAPK és az EGFR útvonalak mérsékelt gátlásával . Továbbá a pilaralizibnak a trastuzumabbal vagy trastuzumabbal és paclitaxellel kombinált I/II. fázisú vizsgálata a trastuzumab-refrakter HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban azt mutatta, hogy a pilaralizib plusz trastuzumabbal kezelt betegeknél nem észleltek választ, míg a paclitaxel karban klinikai aktivitás volt megfigyelhető. Ennek a PI3K-gátlónak a további klinikai értékelése I/II. fázisú vizsgálatokban folyik (NCT01587040).
A piktiliszib (GDC-0941) a pán-osztály I PI3K másik hatékony, szelektív és szájon át biohasznált gátlója. Biokémiai vizsgálatokban a piktiliszib szelektivitást mutat a fehérjekinázok és a PI3K-család kinázainak széles paneljével szemben, beleértve az mTOR-t és a DNS-függő fehérjekinázt (DNA-PK) . Érdekes módon a piktiliszib apoptózist indukál a humán tumorsejtvonalak egy alcsoportjában, és hatékonyan gátolta a tumor növekedését xenograft modellekben, beleértve a PI3K, PTEN és K-Ras mutációkkal rendelkezőket is . Jelentős in vivo tumorellenes aktivitást figyeltek meg más daganatellenes gyógyszerekkel, például docetaxellel és az U0126 MEK-gátlóval kombinálva szájon át alkalmazva is .
A piktiliszib első emberen végzett I. fázisú vizsgálatában hatvan előrehaladott szolid tumoros betegnél a leggyakrabban jelentett, gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások a hányinger, fáradtság és kiütés voltak . Fontos, hogy egy V600E BRAF-mutáns melanomában szenvedő beteg és egy másik, PTEN-veszteséget és PIK3CA-amplifikációt mutató, platinára refrakter petefészekrákban szenvedő beteg részleges választ mutatott . A piktiliszib jelenleg több I/II. fázisú klinikai vizsgálatban van értékelés alatt, főként nem kissejtes tüdőrákban és emlőrákban (NCT01918306, NCT01740336, NCT01493843 és NCT00974584).
A klinikailag jelentős útvonalgátlás elérésének egyik stratégiája a tolerálható mellékhatásprofil mellett az izoforma-specifikus PI3K-gátlók alkalmazása. Mint fentebb említettük, minden egyes izoformának különálló szerepe van a normális élettani folyamatokban és a betegségekben (1. táblázat). A PI3K katalitikus alegység p110α túlnyomórészt a receptor-tirozinkinázoktól származó növekedési faktorok jelátvitelének közvetítéséért felelős, és gyakori genetikai hajtóerő (PIK3CAmutációk) számos rákos megbetegedésben . A p110α azonban nélkülözhető a PI3K útvonal aktiválásához a PTEN-t nélkülöző tumorokban. Így ezek a sejtek nagymértékben függnek a p110β-től az útvonal aktiválásában . Preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a p110β-szelektív inhibitorok szignifikánsan nagyobb aktivitást mutattak a PTEN nullával rendelkező sejtvonalakban, mint az ép PTEN-nel rendelkező sejtvonalakban, bár néhány PTEN-intakt sejtvonal érzékeny volt, és számos PTEN nélküli sejtvonal rezisztens volt . A GSK-2636771 egy PI3K p110β-szelektív inhibitor, amely jelenleg I. fázisú vizsgálatokban van PTEN-hiányos, előrehaladott szolid tumoros betegeken (NCT01458067). Ezenkívül a PI3Kδ túlnyomórészt a leukocitákban expresszálódik és az immunválaszokat irányítja . Az idelaliszib (CAL-101), egy rendkívül specifikus PI3Kδ-gátló, volt az első izoforma-specifikus PI3K-gátló, amelyet rákkezelésre engedélyeztek .
Az alpeliszib (NVP-BYL719) egy orális gátló, amely szelektíven célozza a PI3K p110α-t. A vad típus és a p110α leggyakoribb szomatikus mutációi ellen ekvipotens . Az NVP-BYL719 volt az első PI3Kα-szelektív inhibitor, amely pozitív preklinikai vizsgálatokat követően klinikai vizsgálatokba került. In vivostanulmányok kimutatták az NVP-BYL719 dózisfüggő tumorellenes aktivitását PIK3CA-mutáns vagy PIK3CA-amplifikált tumoros xenograft modellekben, például petefészek-, emlő- és fej-nyakrákban . A PIK3CA génváltozást hordozó előrehaladott szolid tumoros betegeken végzett I. fázisú vizsgálat előzetes eredményei azt mutatták, hogy az NVP-BYL719 kedvező biztonsági profillal rendelkezik, kezelhető toxicitásokkal, mint például hiperglikémia, hányinger, hasmenés, csökkent étvágy, hányás és fáradtság . Jelenleg több mint tizenöt klinikai vizsgálat van folyamatban az NVP-BYL719 és számos hatóanyag, például hagyományos citotoxikus gyógyszerek (paclitaxel, ciszplatin és irinotekán) és célzott gyógyszerek (cetuximab, olaparib, és a trastuzumab) a daganatos betegségek egy alcsoportjában (NCT02051751, NCT01822613, NCT01602315, NCT01623349 és NCT02167854)
A taseliszib (GDC-0032) egy PI3K-gátló, amely nagyobb affinitással rendelkezik a mutáns PI3Kα iránt, csökkentett PI3Kβ elleni gátló hatás mellett. Preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a taselisib fokozott aktivitással rendelkezik a PI3Kα izoforma mutáns rákos sejtvonalakkal szemben . Egy folyamatban lévő I. fázisú vizsgálatban a taselisib jól tolerálható volt, a dózist korlátozó toxicitások a hiperglikémia és a fáradtság voltak. Ez a szelektivitási profil és a kiváló farmakokinetikai tulajdonságok lehetővé tették a GDC-0032-vel végzett kevesebb klinikai vizsgálatot. Jelenleg több klinikai vizsgálat is folyamatban van a taselisib endokrin terápiával, trastuzumabbal és hagyományos kemoterápiával való kombinációjának értékelésére emlőrákban (NCT02285179, NCT02390427 és NCT01862081). Ezenkívül jelenleg folyamatban van egy I. fázisú vizsgálat a taselisib és a CDK4/6 gátló, palbociclib együttes alkalmazásával előrehaladott szolid tumorokban és emlőrákban (NCT02389842).
A tazelaliszibot 2014-ben engedélyezték az Egyesült Államokban és az Európai Unióban három indolens B-sejtes daganat kezelésére: a rituximabbal kombinált relapszált krónikus limfocitás leukémia, a relapszált follikuláris B-sejtes non-Hodgkin limfóma és a relapszált kis limfocitás limfóma (monoterápiaként) . Limfoid sejtvonalakban és primer betegmintákban az idelaliszib megszünteti a PI3K/AKT/mTOR jelátvitelt és elősegíti az apoptózist . Az első, egészséges önkénteseken végzett I. fázisú vizsgálat megállapította az idelaliszib biológiai hozzáférhetőségét és biztonságosságát . Egy másik I. fázisú vizsgálat relapszusos/refrakteres köpenysejtes limfómában szenvedő betegeken a leggyakoribb mellékhatásokról számolt be, amelyek között hasmenés, hányinger, pyrexia, fáradtság, kiütés, felső légúti fertőzés, tüdőgyulladás és alanin-transzamináz vagy aszpartát-transzamináz emelkedés szerepel . Napjainkig körülbelül huszonöt klinikai vizsgálat van folyamatban az idelalizibbal. Egy I/II. fázisú vizsgálat célja az idelalizib értékelése lenalidomiddal és rituximabbal kombinálva, relapszusos vagy refrakter köpenysejtes limfómában szenvedő betegeknél (NCT01838434). Ezenkívül az idelaliszibot rituximabbal kombinációban vizsgálják korábban kezelt indolens non-Hodgkin limfómában szenvedő felnőtteknél (NCT01732913).